Identifikation von genetischen Signaturen und Immunmechanismen der therapeutischen Response einer anti-Integrin Therapie mit Vedolizumab bei Patienten mit CED

Einleitung:

Seit 2014 ist Vedolizumab (VDZ) als humanisierter Antikörper gegen das α4β7 Integrin für die Behandlung von Patienten mit M. Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) zugelassen. Trotz nachgewiesener klinischer Wirksamkeit mit Induktion und Erhaltung einer klinischen Remission bei CED-Patienten, haben Subgruppen von Patienten keinen klinischen Benefit von der anti-Adhäsionstherapie mit VDZ.

Ziele:

In dieser Studie haben wir genetische, zelluläre und immunologische Mechanismen untersucht, welche die therapeutische Response und Therapieversagen auf VDZ definieren und vorhersagen.

Methodik:

Vor sowie zu Woche 14 der VDZ Therapie erfolgte eine intestinale RNA Sequenzierung bei CD und UC Patienten. Die α4β7 Expression auf der Oberfläche von peripheren und mukosalen Immunzellen wurde immunhistochemisch und durchflusszytometrisch quantifiziert. Zelluläre Mechanismen der Wirkung von VDZ wie die Apoptose-Induktion, eine veränderte Zytokinexpresssion, zelluläre Adhäsion und die Internalisierung des α4β7 Rezeptors wurden ex vivo und in VDZ behandelten Patienten untersucht.

Ergebnis:

Die Transkriptionsanalyse zeigt unter der Therapie mit VDZ eine Beeinträchtigung der Signaltransduktion, welche mit der Adhäsion, Diapedese und Migration von Granulozyten und Agranulozyten assoziiert ist. VDZ Therapieversager weisen im Gegensatz zu VDZ Remittern eine starke gewebedestruktive und leukozytär-mediierte inflammatorische Signatur mit Aktivierung von TNF-abhängigen Pathways in der intestinalen RNA Sequenzierung auf. Patienten mit einer klinischen Remission auf die anti-Integrin Therapie mit VDZ weisen zu Woche 14 eine signifikante Reduktion der α4β7 Expression auf Th2 und Th17 polarisierten mukosalen CD4⁺ T Zellen auf. Zudem zeigen Remitter eine signifikant gesteigerte Anzahl von α4β7 exprimierenden Zellen in der Lamina propria vor Therapieeinleitung mit VDZ.

Schlussfolgerung:

Die α4β7 Expression in der Lamina propria vor Therapieeinleitung mit VDZ könnte als neuer Biomarker für die Prädiktion der therapeutische Response auf die nachfolgende Therapie mit VDZ fungieren. Basierend auf der starken Aktivierung der TNF-abhängigen Signaltransduktion in VDZ Therapieversagern könnte eine anti-TNF Therapie eine vielversprechende Therapiestrategie in diesen Patienten darstellen.