Interaktion zwischen GPR-119 und CB1-Rezeptoren bei der Modulation der gastrointestinalen Motilität

Hintergrund:

Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor 119 (GPR119) hat möglicherweise eine regulierende Rolle in der Motilität des Magen-Darm-Trakt. Zielsetzung unsere Studie war es den Einfluss von GPR-119 auf elektrisch induzierte (EFS) Kontraktionen am isolierten Dünn- und Dickdarm von Mäusen und menschlichem Kolon zu untersuchen.

Methoden:

Im Organbad wurden Segmente von Dünndarm und Dickdarm von Balb/C Mäusen und von menschlichem Kolon zur Aufzeichnung von EFS stimulierten Kontraktionen verwendet. Zur Aktivierung von GPR-119 wurden die Agonisten Oleylethanolamide (OEA) und AS-1269574 verwendet. Um mögliche Interaktionen zwischen dem CB1-Rezeptor und dem GPR-119-Rezeptor zu untersuchen wurde der CB₁-Rezeptor SR141716 in einer Konzentration von 100 nM (Inkubation 1 Stunde) verwendet.

Ergebnisse:

Beide GPR-119-Agonisten reduzierten EFS-induzierten Kontraktionen in den Dünndarm und Dickdarm von Mäusen dosisabhängig. Im Dünndarm zeigte OEA eine hemmende Wirkung (12 ± 2,4% (10µM); 71 ± 5,6% (100µM)) im Vergleich zur Ausgangskontraktion (n = 7). Im Dickdarm hemmte AS 1269574 EFS-induzierte Kontraktionen (50,5 ± 6% (10µM); 87,3 ± 3,3% (100µM)) (n = 7). Die hemmende Wirkung der GPR119-Agonisten wurden durch SR141716 antagonisiert (100 nM): OEA mit 14%± 5,6% (100µM). AS 1269574 hatte keinen Effekt am Dünndarm. Im Dickdarm zeigte OEA eine hemmende Wirkung (11,7%± 3% (10µM); 16,5%± 7% (100µM); n = 7). Am Dickdarm der Maus zeigt SR141716 einen antagonisierenden Effekt auf den blockierenden Effekt von AS 1269574. Die Gabe von SR141716 führt zu einer deutlichen Antagonisierung/Blockierung der AS1269574 Wirkung im Kolon der Maus. AS 1269574 zeigte unter SR141716 Anwesenheit keine hemmende Wirkung auf EFS Kontraktionen. OEA und AS 1269574 zeigten ähnliche hemmende Wirkung an Präparaten aus menschlichem Kolon (n = 11). Die Hemmung war aber nicht so ausgeprägt wie im Tiermodell.

Schlussfolgerungen:

In den durchgeführten Versuchen mit Maus- und Humangewebe konnte gezeigt werden, dass der GPR-119-Rezeptor eine Rolle bei der Modulation der Motilität im GI-Trakt spielt und dass Cannabiniodrezeptoren als ein Gegenspieler anzusehen sind. Diese Erkenntnisse helfen auf dem Weg zu einem besseren Verständnis über die Funktion des GPR-119-Rezeptors und deren Interaktion mit dem Endocannabinoidsystems.