IL-9-produzierende Th9 Zellen fördern die Entstehung von Colitis-assoziierten Colonkarzinomen (CAC)

Einleitung:

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung Colitis-assoziierter Colonkarzinome (CAC) verbunden. Insbesondere produzieren dabei T Zellen, welche zu unterschiedlichen T Helferzellen ausdifferenzieren können, eine Vielzahl proinflammatorischer Zytokine. Dadurch sind diese T Zellen kritische Mediatoren von Entzündungen, was darauf hindeutet, dass sie auch eine führende Rolle bei der Entstehung von CAC spielen. Kürzlich haben wir PU.1-exprimierende Th9-Zellen als IL-9-produzierende Zellen identifiziert, die eine Colitis induzieren können. Diese Ergebnisse sprechen zeitgleich für einen tumorpromovierenden Effekt von IL-9, wobei der molekulare Wirkmechanismus, der die Karzinogenese dabei reguliert, gegenwärtig noch unklar ist.

Methoden:

IL-9 KO Mäuse wurden mit AOM/DSS behandelt, um die Bildung entzündungsabhängiger Colonkarzinome zu induzieren. Zur Analyse der Colitis und Überwachung des Tumorwachstums wurden miniendoskopische Aufnahmen gemacht. Zur Reversion des IL-9-defizienten Phänotyps wurde ein IL-9 exprimierender Minicircle-DNA-Vektor injiziert. Colitis-assoziierte Neoplasien wurden isoliert und mithilfe von Durchflusszytometrie analysiert. Außerdem wurde Gewebe aus AOM/DSS behandelten Tieren für histologische Schnitte entnommen und eine Immunfluoreszenzanalyse durchgeführt.

Ergebnisse:

In CAC wurde eine erhöhte Expression PU.1-exprimierenden T Zellen nachgewiesen. Weiterhin führte eine erhöhte Expression von IL-9 während einer Colitis zu einem erhöhten Tumorwachstum. Bei IL-9-defizienten Mäusen im experimentellen Tumormodell wurde weniger Entzündung und ein tumorreprimierender Effekt festgestellt. Die Protektion der IL-9 KO Tiere war reversibel, wenn den Tieren zu Beginn des Experiments ein IL-9 Expressionsvektor mithilfe hyperdynamischer Injektion appliziert wurde. Die Expression von IL-9 in den IL-9 KO Tieren führte zu einem signifikant erhöhten Tumorwachstum. Als Zielzellen für das proinflammatorische Zytokin IL-9 wurden Epithelzellen identifiziert, die im Tumor den IL9 Rezeptor vermehrt exprimieren.

Schlussfolgerung:

Diese Ergebnisse verdeutlichen einen tumorpromovierenden Effekt des proinflammatorischen Zytokins IL-9 bei der Entwicklung von Colitis-assoziierten Neoplasien. Die vermehrte Expression von PU.1⁺ CD4⁺-exprimierenden Zellen im Tumorgewebe legt nahe, dass diese Zellen zu der kürzlich beschriebenen Th9 Zelluntergruppe gehören.