Z Gastroenterol 2016; 54(12): 1343-1404
DOI: 10.1055/s-0036-1597343
1. Fibrogenesis
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Interleukin-13 Depletion normalisiert den enterohepatischen Gallensäurekreislauf in Abcb4 knockout Mäusen

L Hahn
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin,, Gießen, Germany
,
Y Churin
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin,, Gießen, Germany
,
U Drebber
2   University Hospital of Cologne, Institute for Pathology, Cologne, Germany
,
D Herebian
3   Heinrich- Heine-University, Department of General Pediatrics, Neonatalogy and Pediatric Cardiology, Düsseldorf, Germany
,
E Mayatepek
3   Heinrich- Heine-University, Department of General Pediatrics, Neonatalogy and Pediatric Cardiology, Düsseldorf, Germany
,
M Roderfeld
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin,, Gießen, Germany
,
E Roeb
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin,, Gießen, Germany
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Publication History

Publication Date:
19 December 2016 (online)

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Einleitung: Patienten mit IgG4-assoziierter Cholangitis weisen erhöhte biliäre Konzentrationen Th2-spezifischer Zytokine auf. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass insbesondere Interleukin-13 (IL-13) die Tight-Junction-assoziierte biliäre Epithelzell Barrierefunktion vermindert. Im Abcb4-knockout-Mausmodell für die intrahepatische Cholestase erfolgt die progressive hepatische Parenchymschädigung aufgrund der verminderten biliären Epithelzell Barrierefunktion. Mit dem vorliegenden Projekt soll der therapeutische Nutzen einer Depletion von IL-13 im Abcb4-knockout Maus Modell analysiert werden.

Methoden: Durch Kreuzen von Abcb4-/- und IL-13-/- Mäusen wurden Doppel-Knockout-Hybride gezüchtet und weibliche Tiere in den Altersstufen 8, 26 und 52 Wochen untersucht (jeweils n = 10). Die Leberintegrität wurde mittels histologischer- und serologischer Tests analysiert. Auf molekularer und zellbiologischer Ebene wurden Serum sowie Gewebe aus Leber und Ileum mithilfe von Western Blot, Gallensäureanalyse, Hydroxyprolin-Analyse, Immunhistochemie und qRT-PCR untersucht.

Ergebnisse: Mit der vorliegenden Studie wurde gezeigt, dass das Ausschalten von IL-13 im Abcb4-Knockout Maus Modell für Cholestase eine ca. 10-fache Verringerung der Serum Gallensäurekonzentration zur Folge hat. Die Gallengangsarchitektur und Zell-Zell-Kontakte sind in Abcb4-/-/IL-13-/- Doppel-Knockout-Mäusen deutlich weniger gestört als in Abcb4-/- Mäusen. Der in der Abcb4-/- Maus gestörte enterohepatische Gallensäurekreislauf und die Schädigung der Leber und des Ileums werden durch IL-13 Depletion normalisiert. Darüber hinaus wurde eine Verbesserung der Leberintegrität (ALT), verminderte Apoptose des Parenchyms bei jungen Mäusen und eine verminderte Fibrose im Langzeitverlauf beobachtet.

Diskussion: Die durch den IL-13 Knockout verbesserte Barrierefunktion der Gallengänge bewirkt eine Normalisierung der pathologischen Gallensäurespiegel im Blut der Abcb4-Mäuse und verbessert die Leberpathologie. Darüber hinaus erweitert die vorliegende Studie das molekularbiologische Verständnis des durch IL-13 beeinflussten Gallensäuremetabolismus und der damit verbundenen hepatischen Cholestase und könnte in Verbindung mit anderen Therapiestrategien eine translationale Anwendung finden.