Differenziell aktivierte Signaltransduktionswege im platinresistenten Ovarialkarzinom

Zielsetzung: 75% der Patientinnen mit Ovarialkarzinom zeigen einen rezidivierenden Krankheitsverlauf aufgrund einer Resistenz gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie. Die molekularen Ursachen der Resistenzentwicklung sind bisher unbekannt. Ziel der Studie war, Unterschiede in der Proteinexpression in zugrunde liegenden Signaltransduktionswegen zwischen Platin-sensiblen und Platin-resistenten Ovarialkarzinomen zu identifizieren.

Methoden: 24 kryokonservierte Tumorresektate wurden histologisch auf ihren Tumorgehalt überprüft, wobei 12 anhand der klinischen Daten als Platin-sensibel, 12 als Platin-resistent klassifiziert wurden. Die lysierten Gewebe wurden via DIGI-West analysiert. Beim DIGI-West handelt es sich um eine neue, Antikörper-basierte Detektionsmethode, die eine Quantifizierung von 500 Proteinen und somit die Erstellung von Proteinprofilen ermöglicht.

Ergebnisse: Differentiell exprimierte Proteine bzw. Phosphorylierungsmuster wurden in drei bzw. 10 Fällen detektiert. Die Ergebnisse wurden in einem in-vitro Modell, basierend auf der Zelllinie A2780 und dem Platin-resistenten Äquivalent A2780cis, verifiziert. Die Carboplatin- sowie Paclitaxelsensitivität wurde im ATP-Zellproliferationsassay überprüft. Anschließend wurden zwei auffällige Proteinen, die mit Zellproliferation und Zellzyklus assoziiert sind, mittels Immunblot analysiert. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass deutliche Veränderungen in den Proteinmodifikationen dieser Proteine nach unterschiedlicher Behandlungsdauer eine Rolle in der Resistenzentwicklung spielen könnten.

Zusammenfassung: Platinbasierte Chemotherapie benötigt proliferative Zellen um wirksam zu sein. Grundlegende, regulatorische Signalwege der Proliferation und Apoptose müssen funktional sein, um die Wirksamkeit der Therapeutika auf Tumorzellen zu ermöglichen. Die Hypothese, dass nicht nur Proteinexpressionen, sondern auch Proteinmodifikationen bei der Entwicklung der Platinresistenz im Ovarialkarzinom von Bedeutung sind, bedarf weitergehender Untersuchungen.