Slit2/Robo4: Potential zur Behandlung pathologisch erhöhter Gefäßpermeabilität beim OHSS?

Zielsetzung: Beim ovariellen Überstimulationsssyndrom (OHSS) kommt es durch eine hCG-vermittelte Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) zur Herunterregulation endothelialer Adhäsionsproteine. Dies führt zu einer pathologischen Hyperpermeabilität mit nachfolgender Flüssigkeitsverschiebung in den Extravasalraum. Ziel unserer Untersuchungen war es, die Rolle von Slit2/Robo4 als potenziell antagonistisch wirkendes Systems zu testen.

Material und Methoden: Menschliche Granulosaluteinzellen (GLCs) wurden mit hCG in Ab- und Anwesenheit eines VEGF-Inhibitors stimuliert und die Expression von VEGF und Slit2 durch Real-time PCR gemessen und quantifiziert. Zur Untersuchung des Einflusses von Slit2 auf die Gefäßpermeabilität wurden menschliche Endothelzellen aus Nabelschnüren (HUVECs) mit Slit2 stimuliert oder Robo4 mittels siRNA ausgeschaltet und die Expression der Adhäsionsproteinen VE-Cadherin und Claudin 5 untersucht sowie die Permeabilität gemessen.

Ergebnisse: Die Stimulation der GLCs mit hCG resultierte bei signifikanter Heraufregulation von VEGF in einer signifikanten Herunterregulation von Slit2. Die simultane VEGF-Inhibition ergab keine veränderte Genexpression von Slit2. Die Stimulation von HUVECs mit Slit2 führte im Gegensatz zur Stimulation mit VEGF zu einer signifikanten Erhöhung der Expression von VE-Cadherin und Claudin 5. Durch Robo4 knockdown konnten wir eine Herunterregulierung dieser Adhäsionsproteine beobachten, was mit einer signifikanten Erhöhung der Permeabilität einherging.

Zusammenfassung: Die luteale Gefäßpermeabilität wird hormonell durch hCG reguliert. Dabei werden permeabilitätsfördernde Faktoren (VEGF) heraufreguliert und permeabilitätshemmende Faktoren (Slit2) supprimiert. Die Stimulation des Robo4-Rezeptors durch Slit2 wirkt durch Heraufregulation von Adhäsionsproteinen permeabilitätshemmend.

Eine Stimulation dieses Systems wäre demzufolge ein potentieller Therapieansatz für die Behandlung des mit pathologischer Hyperpermeabilität assoziierten OHSS.