Untersuchungen der Kinase TTK in neuroendokrinen Pankreastumoren

Einleitung: Neuroendokrine Pankreastumore (PNETs) sind eine seltene, aber dennoch ernstzunehmende Erkrankung, da trotz intensiver Forschung die Resektion des Tumorgewebes die einzige verlässliche Therapie darstellt. Mit den verfügbaren chemo- und strahlentherapeutischen Ansätzen kann höchstens eine Inhibition des Tumorwachstums jedoch keine Regression erreicht werden kann, so dass für ca. 80% der Patienten keine Aussicht auf Heilung besteht.

Mittels Genexpressionsanalysen von Primärgewebe aus PNET Patienten konnten eine Reihe von potenziellen Zielgenen für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien identifiziert werden. Neben anderen Kandidaten zeigte die dual-spezifische Tyrosin-Threonin-Kinase TTK eine starke Überexpression im Vergleich zu gesundem neuroendokrinen Gewebe. Als wichtiges Checkpoint Molekül der Mitose verhindert TTK den Übergang in die Anaphase bis alle Chromosomen korrekt an den Spindelapparat gebunden sind, eine fehlerhafte Degradierung von TTK hingegen kann zu einem Überschuss an Zentrosomen und somit zu einer abnormen Zellteilung und zur Tumorgenese beitragen.

Ziele: Im Rahmen dieser Studie soll die Funktion von TTK in neuroendokrinen Pankreastumoren untersucht und als mögliches Ziel einer Therapie evaluiert werden.

Methodik: Quantitative Realtime PCR, RNAi, Proliferations- und Viabilitätstests, Westernblot.

Ergebnis: TTK wird in neuroendorkrinem Tumorgewebe des Pankreas stark überexprimiert. Funktionelle in vitro Analysen zeigen, dass der siRNA-vermittelte Knockdown von TTK sowohl in humanen als auch in Rattenzelllinien zu reduzierter proliferativer Aktivität und vermehrtem Zellsterben durch Apoptose führt, was mittels Westernblotanalysen der Schlüsselmoleküle der klassischen Apoptose Signalwege (Caspase-3 und PARP Spaltung) bestätigt werden konnte.

Schlussfolgerung: Die Überexpression von TTK in neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse fördert den proliferativen Phänotyp der Tumorzellen während die Inhibition von TTK zu Zelltod durch Apoptose führt. Somit könnte diese dual-spezifische Kinase ein vielversprechendes Zielmolekül für die Behandlung von PNETs darstellen.