TBX3 fördert die Ausbildung von Stammzelleigenschaften über eine Activin/Nodal Signalachse im human Pankreaskarzinom

Einleitung: Das humane Pankreaskarzinom (PDAC) gehört zu den Krebserkrankungen mit der höchsten Letalität. Dabei handelt es sich um eine komplexe Tumorerkrankung mit durchschnittlich 60 genetischen Veränderungen, die ca. 12 verschiedene Signalwege betreffen. Mit wachsendem biologischen Verständnis rücken zunehmend Netzwerke von Transkriptionsfaktoren in den Focus. Der Transkriptionsfaktor TBX3 spielt dabei eine wichtige Rolle in der Regulation von embryonischen Stammzellen, es konnte jedoch darüber hinaus in einem Kollektiv von resezierten PDACs bereits eine Verschlechterung der Prognose bei TBX3 Expression gezeigt werden.

Ziele: Untersuchung der Rolle von TBX3 im humanen PDAC.

Methodik: Grundlage in vitro Experimente: Lentivirus-mediierte Überexpression von TBX3 in etablierten humanen Pankreaskarzinom- und Primärzelllinien. Grundlage in vivo Experimente: Chick Chorioallantoic Membrane (CAM) Assay. Korrelation der TBX3 Expression mittels humanem Tissue-Micro-Array und Tumorgewebe.

Ergebnis: Zunächst konnte in humanen PDAC Proben eine Überexpression von TBX3, gegenüber gesundem Pankreasgewebe, nachgewiesen werden. Ein Einfluss von TBX3 auf die Proliferationsrate konnte nicht nachgewiesen werden, jedoch zeigt sich nach Überexpression ein signifikant gesteigertes Invasions- und Migrationsverhalten der Tumorzellen, in vitro und in vivo. Im CAM Assay konnte zusätzlich ein deutlicher Größenunterschied der Tumoren zu Gunsten der TBX3 Überexpressionsgruppe gezeigt werden. Im humanen PDAC geht die Überexpression von Tbx3 mit einer vermehrten Akquise von Stammzelleigenschaften einher und fördert dabei signifikant die Bildung von Spheres. Es konnte abschließend eine TBX3-abhängige Krebsstammzell-Population separiert werden, welche sich durch eine autokrine TBX3-ACTIVIN/NODAL Signalschleife aktiviert.

Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt warden das TBX3 ein weiteres Pluripotenz-assoziiertes Gen ist das eine Rolle in der Karzinogenese des humanen Pankreaskarzinoms spielt.