Eine aberrante O-Glykosylierung mit Expression des Tn Antigens führt zu einer chronischen Pankreatitis im transgenen Mausmodell

Einleitung: Die Glykosylierung von Proteinen ist die häufigste posttranslationale Modifikation und dennoch ist das Wissen über die physiologischen Funktionen, insbesondere der O-GalNAc-Glykosylierung, bislang stark limitiert. Im Rahmen der O-GalNAc-Glykosylierung verknüpfen Polypeptid-GalNAc-Transferasen (ppGalNAcT) ein GalNAc mit einem Serin oder Threonin eines Proteins, wodurch das Tn Antigen gebildet wird. Dieses Tn Antigen wird normalerweise durch die T-Synthase, unterstützt durch das Chaperon Cosmc, zum T Antigen elongiert. Dysfunktionalitäten von Cosmc oder der T-Synthase führen zur Expression des Tn Antigens und damit zu einer verkürzten O-GalNAc-Glykosylierung. Das Tn Antigen, welches aufgrund somatischer Mutationen im Gen Cosmc auch bei 70 – 90% der duktalen Adenokarzinome des Pankreas (PDAC) auftritt, ist ein Kennzeichen von Krebszellen. Zudem wurde in Tumorentitäten die ppGalNAcT 2 (GalNT2) überexprimiert gefunden, was die Entstehung des Tn Antigens zusätzlich fördert.

Ziele: Es soll der Einfluss einer Tumor-assoziierten O-GalNAc-Glykosylierung auf die physiologischen Funktionen des Pankreas in vivo untersucht werden.

Methodik: Generierung und Phänotypisierung eines transgenen Mausmodells mit einem konditionalen Cosmc-knockout, bei gleichzeitiger GalNT2-Überexpression im Pankreas. Die Pankreata der wildtypischen und transgenen Mäuse werden immunhistochemisch, molekularbiologisch und biochemisch untersucht.

Ergebnis: Durch die Deletion von Cosmc, bei gleichzeitiger Überexpression von GalNT2 wurde die Expression des Tn Antigens im Pankreas induziert. Histopathologisch zeigte sich bereits im Alter von vier Wochen eine chronische Pankreatitis mit diffuser Fibrosierung und fokalen Nekrosen. Im Verlauf zeigte sich zudem ein Parenchymverlust mit einer hieraus resultierenden exokrinen Pankreasinsuffizienz und Malnutrition.

Schlussfolgerung: In dem vorliegenden transgenen Mausmodell zeigt sich ein kausaler Zusammenhang zwischen einer aberranten O-Glykosylierung und der Ätiopathogenese einer chronischen Pankreatitis, was die Relevanz der O-Glykosylierung im pathologischen Kontext unterstreicht. Zudem ist es vorstellbar, dass eine, durch das Tn Antigen hervorgerufene, inflammatorische Mikroumgebung Einfluss auf die Tumorprogression im PDAC hat.