Protease-aktivierter Rezeptor-2 (PAR2) in der Pathogenese der gastroösophagealen Refluxerkrankung. Bedeutung von schwach-saurem Reflux und PAR2-Aktivierung für die mukosale IL-8 Sekretion im epithelialen Zellmodell

Hintergrund: Die mukosale Immunantwort bei Patienten mit gastroösophagelaer Refluxerkrankung (GERD) ist durch proinflammatorische Zytokine, vor allem IL-8 charakterisiert. Der Protease-aktivierte Rezeptor-2 (PAR2) wird in der Schleimhaut von Patienten mit GERD exprimiert. Die Aktivierung von PAR2 führt zu verstärkter Freisetzung von IL-8 und wird für die Initiierung der Immunantwort in ösophagealen Keratinozyten diskutiert.

Methoden: Zunächst wurde ein in vitro Modell der humanen ösophagealen Epithelzelllinie HEEpiC etabliert. Nach Ausbildung eines Monolayers erfolgte die wiederholte (2x), kurzzeitige Stimulation mit schwach-saurem Kulturmedium für jeweils 7 Stunden (pH 6.0; 5.0). Nach dieser Stimulation erfolgte die sequentielle PAR2-Aktivierung durch einen synthetischen Agonisten unter physiologischem pH.

Ergebnisse: Nach wiederholter schwach-saurer Stimulation fand sich eine 3,6-fach verstärkte PAR2-Expression in den Keratinozyten (p = 0.001). Die IL-8 Genexpression war ebenfalls verstärkt, während der IL-8 Proteingehalt in den Zellen und im Überstand unverändert blieb. Erst die zusätzliche PAR2-Aktivierung nach vorangegangener schwach-saurer Stimulation führt zu einer signifikant verstärkten IL-8 Sekretion in den Überstand.

Diskussion: Die Ergebnisse unserer Untersuchung legen einen 2-Schrittmechanismus nahe. Durch wiederholte schwach-saure Exposition wird eine verstärkte PAR2-Expression induziert. PAR2-abhängig erfolgt dann eine verstärkte IL-8 Sekretion aus ösophagealen Keratinozyten. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des ösophagealen Epithels für der Initiierung der mukosalen Immunpathogenese bei der GERD.