Der Einfluss von Lanreotid und molekular zielgerichteten Therapien auf die SSTR Expression und die Zellüberlebensfähigkeit in neuroendokrinen Tumorzelllinien

Einleitung: Somatostatin-Analoga (SSA) sowie molekular zielgerichtete Therapien (MTT) sind für die antiproliferative Therapie in pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (PNEN) zugelassen. Während der Einfluss von SSA auf das overall survival (OS) noch nicht hinreichend untersucht ist, konnte für die MTT trotz signifikanter Verlängerung des progressions-freien Überlebens (PFS) keine Verbesserung des OS erreicht werden. Inwieweit eine Kombinationstherapie von SSA und MTT in PNEN synergistische antiproliferative und antisekretorische Effekte aufweist, ist bislang aber unzureichend geklärt.

Ziel: Ziel der Studie ist die Evaluation der molekularen Effekte einer Kombination von SSA und MTT in verschiedenen Ansätzen sowie einer optimalen Therapiesequenz.

Material und Methoden: Die Somatostatinrezeptoren 1 – 5 (SSSTR) wurden mittels Immunoblot und qRT-PCR in BON-1, QPG-1 und Ins1 untersucht und dabei der Einfluss von Lanreotid und MTT (Regorafenib, Everolimus, Sunitinib) evaluiert. Zusätzlich untersuchten wir in MTT- und Toxizitätsassays die Wirkung der Mono- und Kombinationstherapie von SSA und MTT auf die Zellüberlebensfähigkeit und charakterisierten die Veränderungen auf intrazelluläre Signalwege und Hormonausschüttung in Zelllysaten und Mediumüberständen.

Ergebnisse: Die SSTR zeigten sich unterschiedlich exprimiert, wobei SSTR-1 und -5 in BON-1 und QPG-1 und SSTR3 in Ins1 Zellen sich deutlich darstellten. Während Lanreotid das Expressionsprofil der SSTR nicht verändert, zeigte sich unter Behandlung mit MTT eine positive Beeinflussung der Expression (SSTR-2 und -5 unter Regorafenib, SSTR-2 unter Everolimus und SSTR1 – 3 unter Sunitinib). MTT präsentierten eine antiproliferative Wirkung in den neuroendokrinen Tumorzellen. Unter Lanreotid Behandlung hingegen sahen wir in der Mono- und Kombinationstherapie mit MTT nur geringe Effekte auf die Zellüberlebensfähigkeit. Allerdings zeigten sich intrazelluläre Veränderungen im pAKT und pERK Signalweg sowie eine Inhibition der Chromogranin A Expression.

Schlussfolgerung: Die Expression von SSTR ist tumorspezifisch und variiert unter Therapie mit Lanreotid und MTT. Diese Ergebnisse bilden die molekulare Basis für Kombinationstherapien und eine Grundlage für die weitere Evaluation der optimalen Therapiesequenz.