Gewebe-infiltrierende Plasmazellen sind eine wichtige Quelle für die Carboxylesterase-2 und damit für die Umsetzung Ester-basierter Prodrugs in der Tumortherapie

Einleitung: Physiologisch sind Carboxylesterasen (CES) am Metabolismus endogener Lipide beteiligt. Pharmakologisch sind sie für die Umsetzung von Xenobiotika, u.a. für die Freisetzung der toxischen Komponente aus sogenannten Prodrugs in der Tumortherapie verantwortlich. Wie die Lokalisation von CES zur therapeutischen Effizienz von Ester-Prodrugs beim kolorektalen Karzinom (CRC) beiträgt, ist nicht vollständig verstanden.

Ziele: Über die räumliche Verteilung der Expression der wichtigsten CES im Gastrointestinaltrakt sollte der Anteil von CES2 im Tumor selbst für die Wirkung von Ester-Prodrugs in der Therapie des CRC abgeschätzt werden.

Methodik: Die Expression von CES2 wurde immunhistochemisch in situ in Normal- und Tumorgeweben auf Proteinebene und durch quantitative Polymerasekettenreaktion auf mRNA-Ebene ermittelt.

Ergebnis: Beim CRC (n = 86) korrelierte der Tumorgrad nicht mit der Höhe der Expression von CES2 im Tumorgewebe, war aber tendenziell niedriger als im Nicht-Tumorgewebe, das damit als wesentliche Quelle für CES2 in Frage kam. CES1 kompensierte nicht für diese Reduktion. Ohne Korrelation zur Expressionshöhe von CES2 in den Tumorzellen benachbarter maligner Bereiche exprimierten normale Epithelzellen und Leukozyten in der Lamina propria CES2 hoch. Immunohistochemische Doppelfärbungen identifizierten diffus verteilte CDE2⁺ Leukozyten als MUM-1⁺ und CD138⁺ Plasmazellen. CES2⁺ Plasmazellen wurden auch häufig in der Lamina propria des entzündeten Kolons bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen gefunden. Die sehr starke CES2-Expression in Hepatozyten im normalen Lebergewebe geht beim hepatozellulären Karzinom mit steigendem Tumorgrad verloren. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut gesunder Probanden zeigten nur eine geringe Expression von CES1 und CES2.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse lassen die Hypothese zu, dass Ester-Prodrugs durch CES2 in der Peripherie, während der Leberpassage und im Kolon gespalten werden. Hier wurde erstmals die Anreicherung von CES2⁺ Plasmazellen in unmittelbarer Nähe des CRC und in chronischen intestinalen Entzündungen gefunden. Die Rolle dieser CES2⁺ Plasmazellen insbesondere in der entzündungsabhängigen Tumorentstehung ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.