Z Gastroenterol 2016; 54 - KV372
DOI: 10.1055/s-0036-1587147

Die Rolle von Store-operated Calcium Entry (SOCE) in CD8+ T-Zell vermittelter Tumorimmunität

C Weidinger 1, 2, S Feske 2
  • 1Charité – Campus Benjamin Franklin, Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland
  • 2New York University, Dept. of Pathology, New York City, USA

Einleitung: CD8+ T-Zellen spielen eine wichtige Rolle um das Überleben und die Ausbreitung von Krebszellen zu verhindern. Viele Karzinomarten wie das kolorektale Karzinom inhibieren jedoch CD8+ Effektor-Funktionen und induzieren zelluläre Erschöpfung (Exhaustion) in CD8+ T-Zellen, was letztendlich zu einer gestörten Immunantwort gegen Krebszellen und einem gesteigertem Tumorwachstum führt. Die Mechanismen dieser Immunsuppression sind bislang kaum verstanden.

Ziele: Der durch ORAI und STIM Proteine vermittelte Calcium Signaltransduktionsweg „Store-operated Calcium Entry“ (SOCE) spielt eine zentrale Rolle in der Aktivierung und Funktion von CD8+ T Zellen. Tumor infiltrierende CD8+ T Zellen aus murinen kolorektalen Karzinomen zeigen häufig eine verminderte Aktivierung von SOCE. Welche molekularen und funktionellen Störungen hieraus resultieren ist bislang nicht bekannt.

Methodik: Mithilfe von konditionellen Knock out Mausmodellen einzelner SOCE Signaltransduktionskomponenten wurden die molekularen und funktionellen Konsequenzen einer gestörten SOCE Aktivierung in CD8+ T Zell vermittelten Immunantworten gegen kolorektale Karzinom- und Melanomzellen in-vitro und in-vivo mittels Durchflusszytometrie, Immunohistochemie und Real-Time PCR charakterisiert.

Ergebnisse:

  • SOCE ist ein zentraler Signaltransduktionsweg in CD8+ T-Zellen, der die Differenzierung und Funktion der Zellen reguliert.

  • SOCE in CD8+ T-Zellen wird benötigt, um die anti-neoplastischen Zytokine IFNγ und TNFα herzustellen.

  • Verlust von SOCE in CD8+ T-Zellen resultiert in einer gestörten Zytotoxizität von T-Zellen und vermehrtem Tumorwachstum in Mausmodellen von kolorektalen Karzinomzellen und Melanomzellen.

  • SOCE in wird benötigt, um die zelluläre Erschöpfung von CD8+ T-Zellen zu verhindern, da ein Verlust von SOCE in CD8+ T Zellen in einer Induktion der Exhaustion Marker PD-1, TIM-3 resultiert.

Abb. 1: Graphical Abstract

Schlussfolgerung: Eine spezifische Reaktivierung des SOCE Signaltransduktionsweges in CD8+ T Zellen könnte eine gänzlich neue Strategie zur Wiederherstellung von Antitumor-Immunantworten gegen kolorektale Karzinome darstellen.