CAIKK2 Expression führt zu Leberfibrose und gesteigerter Karzinogenese in Mäusen mit leberspezifischer Deletion von Trp53

Einleitung: Über 80% der hepatozellulären Karzinome (HCC) entstehen auf der Grundlage von chronischer Inflammation mit konsekutiver Leberfibrose und -zirrhose im Rahmen chronischer Lebererkrankungen. Ein weiteres Charakteristikum ist ein Verlust der p53-Signalwegfunktion. Humane Lebertumore mit Verlust der p53-Signalwegfunktion sind häufig mit einer schlechten Prognose assoziiert.

Ziele: Das HCC ist trotz intensiver Forschung die am dritthäufigsten durch Krebs induzierte Todesursache. Es soll hier das Zusammenwirken von p53-Signalwegfunktion und Entzündung in der Hepatokarzinogenese analysiert werden.

Methodik: Das Zusammenwirken von Entzündungsfaktoren und dem Verlust von p53 wurde im induzierbaren leberspezifischen Mausmodell analysiert. Hierzu wurden zwei transgene Modellsysteme miteinander kombiniert. Wir haben ein induzierbares Mausmodell verwendet, in dem eine konstitutiv aktive Form des humanen IKK2 (CAIKK2) ab Geburt exprimiert wird (Tet-Off System). Die Expression von CAIKK2 führt zu einer kontinuierlichen Aktivierung des NF-κB Signalweges, wodurch eine chronische Entzündung simuliert werden soll. Das zweite Mausmodell ist ebenfalls ein induzierbares System (AlfpCre-ERT2 x Trp53 cKO), welches auf dem Cre-LoxP-System beruht. Bei Applikation von Tamoxifen im Alter von einem Monat kommt es hier zur leberspezifischen Deletion des Tumorsupressorgens Trp53.

Ergebnis: CAIKK2 Mäuse entwickeln unabhängig vom p53-Status eine Leberfibrose, die mit einer erhöhten Proliferation und einer Erhöhung von Entzündungsmarkern einhergeht. Mit zunehmendem Alter der Tiere sinkt die Expression von CAIKK2, verbunden mit einer Rückbildung der Fibrose und einer reduzierten Entzündungsantwort. Die Tumorinzidenz ist in CAIKK2 Mäusen mit p53 Verlust im Alter von 9 – 12 Monaten mit 67% deutlich höher als in CAIKK2 Mäusen mit Wildtyp p53 (25%). CAIKK2 p53 KO Mäuse weisen einen Shift in Richtung intrahepatisches Cholangiokarzinom (ICC) auf (82% vs. 25%). Neben ICC treten gemischt-differenzierte Lebertumore als auch reine HCC auf.

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass die leberspezifische p53 Deletion im Entzündungshintergrund zu einer gesteigerten Tumorinzidenz führt und es vermehrt zur Ausprägung von ICCs in der Leber kommt.