Genetisches und biochemisches Screening auf Gaucher- und Cholesterinesterspeicher-Krankheit bei Patienten mit unklarer Hepatosplenomegalie

Hintergrund: Morbus Gaucher (MG) und Cholesterinester-Speicherkrankheit (CESD) sind möglicherweise unterdiagnostizierte lysosomale Lipidspeicherkrankheiten, bei denen es aufgrund von Mutationen im GBA- bzw. LIPA-Gen zum Ausfall eines lysosomalen Enzyms kommt. Beim MG ist die β-Glukozerebrosidase, bei der CESD die lysosomale saure Lipase betroffen. Beide Krankheiten gehen mit einer Hepato- und/oder Splenomegalie einher und führen zu einer Erhöhung des Screening-Parameters Chitotriosidase, einem Makrophagen-Aktivitätsparameter.

Methodik: In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten mit unklarer Hepatosplenomegalie auf MG oder CESD untersucht. Hierzu wurden die Enzymaktivitäten der Chitotriosidase, der β-Glukozerebrosidase und der sauren Lipase biochemisch bestimmt. Die häufigsten LIPA- und GBA-Varianten wurden genotypisiert.

Ergebnisse: Im Zeitraum von 2010 bis 2014 wurden insgesamt 201 Patienten mit unklarer Hepato- und/oder Splenomegalie für die Studie identifiziert (medianes Alter 55 Jahre [21 – 83]; 69 Frauen [34%]). Hiervon wiesen 136 Patienten (67,7%) eine Milzgröße von mehr als 110 mm auf, die Diagnose einer Hepatomegalie wurde bei 100 Patienten (49,8%) gestellt, und eine kombinierte Hepatosplenomegalie unklarer Ätiologie wurde bei 35 der Untersuchten (17,4%) diagnostiziert. 36 Patienten (24,7%) zeigten eine Chitotriosidase-Aktivität ≥250 nmol/ml/h auf. Die Aktivitätsmessungen der β-Glukozerebrosidase- und der sauren Lipase ergaben unauffällige Ergebnisse. Unter allen Studienteilnehmern konnte lediglich einmal eine heterozygote Variante für die Mutation p.N370S im GBA-Gen detektiert werden, die Mutation p.L444P wurde nicht nachgewiesen. Die E8SJ-Mutation im LIPA-Gen wurde im Kollektiv ebenfalls nicht identifiziert. Die Aktivität der Chitotriosidase nahm physiologischerweise mit dem Patientenalter ab (-2,66 nmol/ml/h, P < 0,003). Die Aktivität der sauren Lipase sank mit dem Patientenalter geringfügig.

Diskussion: Zur Identifizierung bisher nicht erkannter MG- und CESD-Patienten sollte das Screening bei unklarer Hepatosplenomegalie über die hepatologische Spezialambulanz hinaus auf die Kliniken für Pädiatrie, Kardiologie und Orthopädie ausgeweitet werden. Weiterhin ist die Einführung eines Neugeborenen-Screenings auf MG und CESD zu diskutieren.