Z Gastroenterol 2016; 54 - KV264
DOI: 10.1055/s-0036-1587040

Erhöhte Mortalität durch leberspezifischen Koexpression der profibrogenetischen Faktoren PDGF-B und TGF-b

T Maass 1, T Itzel 2, S Kanzler 3, A Teufel 1
  • 1Department of Medicine I, University Medical Center, Regensburg, Deutschland
  • 2Department of Pathology, University of Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • 3Department of Medicine II, Leopoldina Hospital, Schweinfurt, Deutschland

Leberspezifische Überexpression von PDGF-B induziert die Ausbildung einer Leberfibrose. Ferner induziert die leberspezifische Überexpression von PDGF-B auch eine erhöhte Expression von TGF-b und des TGF-b Rezeptors Typ II. TGF-b kann aber auch die Expression von PDGF-B induzieren.

Um die kooperativen Effekte einer PDGF-B und TGF-b Überexpression zu untersuchen, haben wir PDGF-B und TGF-b hepatozytenspezifisch doppeltransgene Tiere im Vergleich zu jeweils einzeltransgenen und Wildtyptieren untersucht.

Während die PDGF-B transgenen Tiere PDGF-B konstitutiv überexprimieren, wurde bei den TGF-b transgenen Tieren die Überexpression mittels LPS konditionell ab einem Alter von 4 Wochen induziert. Beobachtung der Tiere erfolgte bis zu einem Alter von 24 Wochen.

Bis zu einem Zeitpunkt von 20 Wochen versterben alle PDGF-B/TGF-b doppeltransgenen Tiere, wohingegen die Wildtyp- als auch die PDGF-B einfachtransgenen Tieren überleben. Die TGF-b einfachtransgenen Tiere versterben lediglich zu 20%. Im weiteren wurden Tiere im Alter von 12 Wochen untersucht, da zu diesem Zeitpunkt noch 60% der PDGF-B/TGF-b doppeltrangenen Tiere lebten. Diese Beobachtungen implizieren, dass eine TGF-b Überexpression in Kooperation mit einer PDGF-B Überexpression zu signifikanten physiologischen Veränderungen führt, welche nicht allein auf die Fibrogenese zurückzuführen sind.

Initial wurden an Tieren der einzelnen Versuchsgruppen im Alter von 12 Wochen Genexpressionsanalysen mittels Microarrayhybridisierungen durchgeführt. Die hierarchische Clusternalyse der Microarraydaten zeigte, dass sich die Versuchsgruppen in erster Ebene über PDGF-B auftrennen und erst in zweiter Ebene durch TGF-b. Eine Netzwerkanalyse der Versuchsgruppen zeigte, dass sich bei den PDGF-B/TGF-b doppeltransgenen Tieren neben zentralen Netzwerkpunkten wie z.B. Tnf, Akt oder p53 (die sich auch in den PDGF-B bzw. TGF-b einzeltransgenen Tieren finden lassen), mit myc sich ein weiterer zentraler Netzwerkpunkt herauskristallisiert.

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass zwischen PDGF-B und TGF-b ein komplexes Zusammenspiel existiert, das von signifikanter physiologischer Bedeutung ist. Weiterführende Analysen sollen nun die molekularen Netzwerke und darin zentral regulatorische Gene identifizieren.