Hepatotoxische Effekte des Weichmachers Diethylhexylphthalat (DEHP)

DEHP ist ein Weichmacher, der auch in Medizinprodukten wie Infusionsschläuchen verwendet wird. Da es sich nicht kovalent mit dem Plastik verbindet, kann es leicht ausgewaschen werden und so auch in die Zirkulation der Patienten gelangen. Ergebnisse der Literatur belegen bereits schädigende Effekte auf die Fertilität sowie potentiell cancerogene Eigenschaften, einschließlich der Entstehung von Leberkrebs. In dieser Studie wurden mögliche direkt schädigende Effekte von DEHP auf Leberzellen untersucht.

Als Ersatz für primär isolierte Leberzellen wurden upcyte® Hepatozyten (HC) verwendet. Das sind genetisch veränderte, humane Zellen, welche kontrolliert (aber nicht unbegrenzt) vermehrt werden können und trotzdem die wichtigsten Eigenschaften der Primärzellen beibehalten (Levy et al., Nat Biotech 2015). Upcyte® hepatic stellate cells (HSC) und Lebersinusoidale Endothelzellen (LSEC) sind ebenfalls mittels der Upcyte® Technologie neu entwickelte Zelllinien. Als 3D-Modell der Leber wurden von uns etablierte, sog. Leber-Organoide verwendet (Ramachandran et. al., PLosOne, 2015).

Exposition der HC mit DEHP veränderte die Expressionslevel einer Reihe von Enzymen, einschließlich der Induktion von Cyps und der Reduktion von GSTP1, die z.B. für den Abbau von Acetaminophen und seinen Metaboliten verantwortlich sind. HSC, die mit DEHP kultiviert wurden, zeigten vermehrte Proliferation und gesteigerte Expression von Kollagen. In Medium mit DEHP war die Ausbildung der 3D-Leberorganoide deutlich verschlechtert, die Zellen bildeten nur lockere Zell-Zellkontakte aus und die Parenchym-ähnliche Leberarchitektur konnte nicht hergestellt werden.

Diese Daten belegen eine potentiell Leber-schädigende Wirkung von DEHP die sich zum einen in einem veränderten Expressionsprofil wichtiger Enzyme widerspiegelt, so dass davon auszugehen ist, dass unter DEHP-Einfluss Substanzen wie z.B. Acetaminophen schlechter entgiftet werden können. Zum anderen zeigte sich, dass DEHP eine aktivierende (pro-fibrogene) Wirkung auf HSC hat und dass die Fähigkeit der Leberzellen zur Regeneration möglicherweise negative beeinflusst wird. Somit bestärken diese Ergebnisse die Schlussfolgerung, dass in der Klinik eingesetzte Plastikartikel in Zukunft möglichst andere, weniger toxische Weichmacher enthalten sollten.