Z Gastroenterol 2016; 54 - KV192
DOI: 10.1055/s-0036-1586968

Die Induktion von KLF6 im akuten Leberversagen ist mit hepatozellulärer Autophagie assoziiert

S Sydor 1, J Best 1, P Manka 1, S Jafoui 1, M Schlattjan 1, FJ Cubero 2, T Schreiter 1, D Vetter 3, KN Faber 4, A Paul 5, SL Friedman 6, G Gerken 1, A Canbay 1, LP Bechmann 1
  • 1Universitätsklinikum Essen, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Essen, Deutschland
  • 2Universitätsklinikum Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und internistische Intensivmedizin (Med III), Aachen, Deutschland
  • 3UniversitätsSpital Zürich, Klinik für Allgemeinchirurgie, Zürich, Switzerland
  • 4University Medical Center Groningen, Department of Gastroenterology and Hepatology, Groningen, Netherlands
  • 5Universitätsklinikum Essen, Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Essen, Deutschland
  • 6Mount Sinai School of Medicine, Division of Liver Diseases, New York, USA

Einleitung: Krüppel-like Factor 6 (KLF6) ist ein ubiquitär exprimierter, multifunktionaler Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressorgen. Die verminderte KLF6-Expression ist mit erhöhten Proliferationsraten bei diversen Karzinomen, wie dem HCC, assoziiert. Autophagie beschreibt einen konservierten Prozess bei dem zelleigene Bestandteile abgebaut und der Zelle als Energiequelle zur Verfügung gestellt werden wodurch in Hungerphasen das Überleben ermöglicht wird.

Ziel: Diese Studie untersucht die KLF6-Expression nach akuter Schädigung und prüft eine Korrelation zur Autophagie-Induktion.

Methodik: Die KLF6-Expression wurde in Lebergewebe von jeweils 10 ALV- und Kontrollpatienten verglichen. In einem ex-vivo Perfusionssystem wurde humanes Gewebe für max. 30h mit Acetaminophen (APAP) behandelt und die KLF6-Expression vor und nach Perfusion verglichen. KLF6 wurde in Lebergewebe von C57Bl6-Mäusen 8h nach APAP-Injektion und in HepG2 Zellen nach 24h APAP-Inkubation bestimmt. Die mögliche Interaktion von KLF6 und Autophagie wurde nach 70% Hepatektomie (PHx) im Mausmodell mit Hepatozyten-spezifischem KLF6-knockout (dKLF6) und mittels Luciferase Reporter Assay in KLF6 überexprimierenden HepG2 Zellen untersucht.

Ergebnisse: Bei ALV-Patienten war KLF6 gegenüber den Kontrollen deutlich erhöht. Die APAP-Perfusion führte zur KLF6-Induktion in humanem Gewebe. Die APAP-Behandlung aktivierte KLF6 in murinem Lebergewebe und in HepG2 Zellen. Western Blots für den Autophagie-Marker LC3 konnten zeigen, dass im Lebergewebe von dKLF6-Mäusen nach PHx die Autophagie und parallel die Expression der Autophagie-regulierenden Gene Atg7 und Beclin1 vermindert war. Die Behandlung mit APAP verursachte in murinem Lebergewebe und HepG2 Zellen eine verstärkte Autophagie-Aktivierung. KLF6 überexprimierende HepG2 Zellen, wiesen ebenfalls erhöhte LC3 Mengen auf. Ein Reporter Assay konnte zeigen, dass durch die Überexpression von KLF6 parallel die Expression von Atg7 aktiviert wurde.

Schlussfolgerung: Diese Studie konnte unter Verwendung verschiedener Modelle zeigen, dass die Expression von KLF6 durch akute Leberschädigungen aktiviert wurde und eine Interaktion zwischen KLF6 und Autophagie in akut geschädigten Hepatozyten zu bestehen scheint.