Die TNF abhängige Minderexpression der miR-192 schützt vor dem Ischämie/Reperfusions-Schaden der Leber

Einleitung: miRNAs sind auf vielfältige Weise in die Regulation der hepatischen Genexpression unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen involviert. Die Rolle der microRNA „miR-192“ in der Pathophysiologie des akuten Leberschadens ist bislang unbekannt.

Methodik: Wir analysierten die Expression und Serumspiegel der miR-192 sowohl in murinen Modellen des akuten Leberschadens als auch in korrespondierenden Patientenproben. Darüber hinaus wurden Stimulations- und Transfektionsmodelle verwendet um die funktionelle Rolle dieser miRNA im akuten Leberversagen zu untersuchen.

Resultate: In Folge einer hepatischen Ischämie/Reperfusion (I/R) in der Maus zeigten sich erhöhte miR-192 Serumspiegel. Diese korrelierten mit Markern des akuten Leberzellschaden. Darüber hinaus korrelierten die Serumspiegel der miR-192 mit denen der miR-122, einer weiteren leber-spezifischen miRNA. Der Zusammenhang zwischen miR-192 Serumkonzentrationen und dem Untergang von Leberzellen konnte auch in Proben von kritisch kranken Patienten mit bzw. ohne Leberschaden bestätigt. Neben einer Hochregulation der miR-192 Serumspiegel beobachteten wir eine Minderexpression der intrahepatischen miR-192 nach I/R. Bemerkenswerterweise war diese Regulation auf die Hepatozyten beschränkt. In weiteren Untersuchungen konnten beide Effekte durch eine Stimulation mit NF-KB Aktivatoren hervorgerufen werden. Die Behandlung von Hepatomzellen mit H₂O₂ (in vitro Modell für die I/R) führte zu einer Minderexpression der miR-192. Um die funktionelle Bedeutung dieses Effektes zu untersuchen, wurden die Zellen mit miR-192 transfiziert und der Einfluss auf das Zellüberleben im H₂O₂ Modell untersucht. Es zeigte sich, dass die Überexpression der miR-192 dosisabhängig zum vermehrten Zelluntergang führte, eine Behandlung der Zellen mit Inhibitoren der miR-192 war zellprotektiv. Dieser Effekt konnte auf eine Derepression antiapoptotischer Zielgene der miR-192 wie etwa Zeb2 zurückgeführt werden. Eine Transfektion von siRNA gegen Zeb2 führte zu ähnlichen Effekte wie die Transfektion der miR-192 selbst und konnte den Effekt einer Gabe von miR-192 Inhibitoren antagonisieren.

Schlussfolgerung: Diese Daten legen eine Rolle der miR-192 in der Pathophysiologie akuter Lebererkrankungen nahe.