Z Gastroenterol 2016; 54 - KV186
DOI: 10.1055/s-0036-1586962

Der Inflammasom-induzierte IL-18 Signalweg fördert den Progress der Nicht-alkoholischen Fettleber zur Fettleberhepatitis

S Hohenester 1, C Einer 1, 2, R Wimmer 1, J Nagel 1, FP Reiter 1, C Rust 3, AL Gerbes 1, H Zischka 2, G Denk 1, 4
  • 1Klinikum der LMU München, Leber Centrum München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
  • 2Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie, Neuherberg, Deutschland
  • 3Krankenhaus Barmherzige Brüder, Medizinische Klinik I, München, Deutschland
  • 4Klinikum der LMU München, Transplantationszentrum – Klinikum Großhadern, München, Deutschland

Einleitung: Die häufige Nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD) kann durch bisher unvollständig verstandene Mechanismen zur Steatohepatitis (NASH) fortschreiten. Die Aktivierung des NALP3 Inflammasoms scheint hierbei von Bedeutung zu sein.

Ziel: Evaluation der differentiellen Rolle von Downstream-Signalwegen des Inflammasoms (IL-18 und IL-1) in der Pathogenese der NASH.

Methodik: Das „American Lifestyle-induced Obesity Syndrome“ (ALiOS) Modell nutzt eine lebensnahe hochkalorische Diät zur NASH-Induktion. Im Futter stammen 45% der Kalorien aus Fett, das Trinkwasser wird mit Fruktosesirup versetzt. C57/BL6 (wt), IL-1R-ko und IL-18R-ko Mäuse wurden für 6 – 24 Wochen gefüttert. Fettgehalt und Fettsäurenzusammensetzung wurden in Leber und Serum quantifiziert, Inflammation durch qRT-PCR Analysen und die Serumaktivität der ALT bestimmt.

Ergebnis: Die ALiOS Diät führte nach 6 Wochen zu einer Zunahme des viszeralen Fetts. Zunehmendes Leber- und Körpergewicht zeigte sich ab 12 Wochen. Triglyzeride und Gesamtfettsäuren blieben im Serum unverändert, akkumulierten aber fortschreitend im Lebergewebe (Leber-Triglyzeride: 19.9 ± 6.2 vs. 110.9 ± 29.5 ug/mg Leber nach 24 Wochen, Kontrolldiät vs. ALiOS, p < 0.05). In beiden Kompartimenten zeigte sich eine deutliche Veränderung der Fettsäuren-Zusammensetzung bereits nach 6 Wochen: Serumspiegel von C14:0 und C16:1n7 und das C16:1n7/C16:0-Verhältnis im Lebergewebe nahmen zu, wie für NASH im Menschen vorbeschrieben. Nach 24 Wochen kam es zur Hepatitis mit Erhöhung der ALT (41.0 ± 26.1 vs. 97.8 ± 73.5 U/L, Kontrolldiät vs. ALiOS, p < 0.05). Quantitative PCR zeigte eine Heraufregulation inflammatorischer Proteine wie Nalp3 (2.3-fach) und Mcp1 (3.1-fach). In Knockout-Tieren kam es zu einer verstärkten Steatose der Leber (x-fache Leber-Triglyzeride nach AliOS vs. Kontrolldiät: 5.6 vs. 10.9 vs. 10.1 in wt, IL-18R-ko bzw. IL-1R-ko). IL-18R-ko Tiere waren vollständig vor NASH geschützt (ALT 43.4 ± 5.3 vs. 44.3 ± 22.8 U/L), wohingegen IL-1R-ko Tiere eine unveränderte Inflammation zeigten (43.0 ± 5.1 vs. 109.0 ± 69.3 U/L, p < 0.05).

Schlussfolgerung: Hinsichtlich des Fettsäuremetabolismus führt das ALiOS Modell zu einer der NASH des Menschen ähnlichen Hepatopathie. Der IL-18 Signalweg, nicht IL-1, scheint hier den Progress der NAFLD zur NASH zu vermitteln.