Der Funktionsverlust von NOD2 beeinträchtigt die intestinale Adaptation im Kurzdarmmodell der Maus

Einleitung: Als physiologische Reaktion auf eine umfangreiche Darmresektion kommt es zur intestinalen Adaptation mit einer im Verlauf verbesserten Resorption von Nährstoffen, Flüssigkeit und Elektrolyten. NOD2 ist ein intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Zellwandbestandteile. Eine Mutation von NOD2 stellt unabhängig von einem M. Crohn einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Darmversagens im Sinne einer verschlechterten Adaptation dar, wobei die Mechanismen hierfür nicht bekannt sind.

Ziele: Vergleich der klinischen und intestinalen Adaptation in C57BL6/J Wildtyp (WT) (n = 13) und NOD2 knock-out Mäusen (ko) (n = 12) im Kurzdarm-Modell (KDS).

Methodik: In WT und ko Mäusen (26 – 32 g) wurde eine große Ileocoecalresektion durchgeführt (Resektion von 11 cm proximal des ileocoecalen Überganges bis direkt distal des Coecums); Sham Mäuse erhielten eine Transsektion. Stuhlkonsistenz und Gewicht wurden täglich bestimmt. Das proximale Ende des resezierten Segmentes wurde mit dem distalen Ende des erhaltenen und adaptierten Darmes nach 7 und 14 Tagen verglichen. Zottenlänge und Kryptentiefe wurden histomorphometriert. Die mRNA-Expression der Ionentransporter DRA (Slc26a3), NHE3 (Slc9a3), CFTR sowie Lysozym und Mucin2 wurde mittels real-time PCR quantifiziert, wobei beta-Aktin als Normierungsgen diente.

Ergebnisse: Beide KDS-Gruppen entwickelten Gewichtsverlust (20 ± 4%) und Diarrhö, wobei sich die Stuhlkonsistenz bei WT Mäusen früher normalisierte (7 d vs. 14 d). Das Feuchtgewicht des Darms stieg an d 14 auf 270% (132 ± 70 mg) (WT) und 310% (142 ± 80 mg) (ko) an. Die Zottenlänge und Kryptentiefe nahmen in beiden KDS-Gruppen zu, wobei WT Mäuse einen höheren Anstieg zeigten (Zottenlänge 235% (535 ± 131 µm) (WT) vs. 200% (481 ± 119 µm) (ko), Kryptentiefe 170% (122 ± 26 µm) (WT) vs. 130% (95 ± 35 µm) (ko), d 7). WT Mäuse hatten eine höhere NHE3 Expression (314 ± 226% vs. 225 ± 147%, d14). Auch die DRA und CFTR Expression war in beiden Gruppen erhöht. Die Lysozym-Expression nahm in beiden Gruppen auf 50% ab. Die Expression von Mucin2 war reversibel erniedrigt.

Schussfolgerung: Eine klinische Adaptation an die KDS-Situation findet in WT und in NOD2 ko Mäusen statt, wobei die mukosale Adaptation in WT-Mäusen stärker ausgeprägt ist.