Z Gastroenterol 2016; 54 - KV022
DOI: 10.1055/s-0036-1586800

Der Verlust von intestinalem Desmoglein2 führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber experimenteller Colitis

A Gross 1, LA Pack 1, S Kant 2, P Boor 3, G Sellge 1, C Trautwein 1, RE Leube 2, P Strnad 1
  • 1Medizinische Klinik 3, Gastroenterologie, Uniklinik Aachen, Aachen, Deutschland
  • 2Molekulare und Zelluläre Anatomie, RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
  • 3Pathologie, Medizinische Klinik 2, Uniklinik Aachen, Aachen, Deutschland

Einleitung: Als ein Teil der Darmbarriere besitzt das intestinale Epithel den apical junctional complex (AJC) aus Tight junctions, Adherens Junctions und Desmosomen. Desmosomen bestehen aus transmembranen Cadherinen, Desmoglein (Dsg) und Desmocollin (Dsc), und den intrazellulären Plaque-Proteinen Plakoglobin, Plakophilin und Desmoplakin. Dsg2 und Dsc2 sind die hauptsächlichen Cadherine des intestinalen Epithels, deren intestinale Funktion in vivo aber weitgehend unbekannt ist.

Ziel: Da konstitutive Dsg2 Knockouts embryoletal sind, haben wir darmspezifische, konditionale Villin-Cre DSG2 Knockout Mäuse (DSG2int/int) generiert.

Methodik: Der Ruhephänotyp wurde mittels zahlreicher molekularer Methoden charakterisiert. Organoide wurden aus dem Dünndarm isoliert und für 9 Tage kultiviert. Eine Colitis wurde durch Behandlung der Mäuse mit 1,6% Dextran-Natrium-Sulfat (DSS) oder Infektion mit 1 × 109 Citrobacter rodentium induziert.

Ergebnis: DSG2int/int Mäuse weisen einen robusten Dsg2 Knockout sowie ausgeprägte Veränderungen in der Desmosomen-Zusammensetzung, mit vermehrter Dsc2 und verminderter Plakoglobin und Desmoplakin Expression, auf. Die Histologie der DSG2int/int Mäuse war unter Ruhebedingungen unauffällig, es zeigte sich aber eine erhöhte intestinale Permeabilität und ein elektronenmikroskopisch verbreiterter desmosomaler Spalt. Die Entwicklung der intestinalen Organoide war nicht beeinträchtigt. Kurzzeit-DSS Behandlung führte in den DSG2int/int Mäusen zu einem deutlichen Anstieg der epithelialen Permeabilität und zu Zellverlust. Nach Langzeit-DSS Behandlung litten die DSG2int/int Tiere unter signifikant höherem Gewichtsverlust und stärkerer epithelialer Entzündung mit vermehrter TH17 Immunzellantwort. Zudem wiesen sie eine vermehrte bakterielle Translokation zu den mesenterischen Lymphknoten auf. 14 Tage nach Infektion mit Citrobacter rodentium zeigten die Mäuse eine signifikant stärkere Krypt-Hyperplasie und eine verstärkte TH17 Antwort mit erhöhten Interleukin22/pSTAT3/RegIIIbeta Leveln.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse identifizieren Dsg2 als essentiellen Bestandteil intestinaler Desmosomen, der nach Verlust zu erhöhter intestinalen Permeabilität und zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber epithelialem Stress führt.