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DOI: 10.1055/s-0036-1586796
IL-18-Rezeptor-Signaling adoptiv transferierter T-Zellen reguliert die Induktion der CD4+CD45Rbhigh Transfer-Kolitis
Einleitung: Das Nlrp3-Inflammasom reguliert die biologische Aktivierung von IL-1beta und IL-18. Für IL-18 sind sowohl Epithel-protektive wie auch proinflammatorische Effekte bei der Induktion chronisch entzündlicher Darmerkrankungen beschrieben. Wir fanden kürzlich, dass Nlrp3-/- Mäuse im DSS-Kolitis-Modell ebenso wie in der CD4+CD45Rbhigh T-Zell-Transferkolitis geschützt sind.
Ziele: Hier soll die Rolle des IL-1-Rezeptor- versus IL-18-Rezeptor-Signalings adoptiv transferierter CD4+CD45Rbhigh T-Zellen im T-Zell-Transferkolitismodell untersucht werden.
Methodik: Rag1-/- Mäuse wurden mit 0.4 × 106 CD4+CD45Rbhigh T-Zellen aus (1) immunkompetenten Wildtyp-Mäusen, aus (2) IL-18R1-defizienten Mäusen, oder (3) IL-1R-defizienten Mäusen rekonstituiert. Es erfolgte klinisches Monitoring für vier Wochen, sowie nach Versuchsabbruch Erhebung von ex vivo-Parametern: histologischer Score, Lamina propria-Infiltration von T-Zellen per Durchflusszytometrie, sowie mRNA-Expression von Zytokinen und Chemokinen per rt-qPCR. Der Einfluss von IL-18 und IL-1beta auf die Plastizität von in vitro kultivierten T-Zellen wurde durchflusszytometrisch und per mRNA-Expressions-Analyse untersucht.
Ergebnis: Rag1-/- Mäuse, die IL-18R-/- CD4+CD45Rbhigh T-Zellen erhalten hatten, verloren mehr Gewicht, entwickelten stärkere Kolitissymptome und zeigten histologisch mehr Entzündung und Epithelschaden als Tiere, denen wt oder IL-1R-defiziente T-Zellen adoptiv transferiert wurden. Die TNF-alpha mRNA-Expression war in diesen Tieren ebenso erhöht wie die von IL-1beta, IP-10, IL-12p35, SPP1 and CCL2 mRNA. Unter den Th17-assoziierten Zytokinen war nur GM-CSF, nicht jedoch IL-17 selbst und IL-22 in Mäusen, die IL-18R-/- T-Zellen erhalten hatten, erhöht. Die Expression von IL-18- und IL-22bp-mRNA in Rag1-/- Mäusen nach adoptivem Transfer von T-Zellen war erniedrigt. Bei der Untersuchung in vitro kultivierter T-Zellen zeigte sich, dass IL-1beta, nicht jedoch IL-18 die Sekretion proinflammatorischer Zytokine induziert.
Schlussfolgerung: Neben bekannten Epithel-protektiven Effekten von IL-18, sind auch IL-18R-vermittelte Effekte im T-Zell-Signaling verantwortlich für die antiinflammatorische Rolle von IL-18. Nlrp3-abhängiges IL-1beta hingegen vermittelt proinflammatorische Signale im Transferkolitismodell.