Z Gastroenterol 2016; 54 - FV04
DOI: 10.1055/s-0036-1586768

Human Leukocyte Antigen (HLA) Klasse I-präsentierte Phosphopeptide als neues Ziel für eine Immuntherapie gegen das hepatozelluläre Karzinom

N Büttner 1, PD Trantham 2, SA Penny 3, SM Curbishley 4, LG Steadman 3, DG Millar 5, OC Goodyear 3, M Russel 3, M Blahova 4, E Speers 2, ND Ruth 3, G Wong 3, DH Adams 4, R Thimme 1, DF Hunt 2, M Cobbold 5
  • 1Universitätsklinikum Freiburg, Innere Medizin II, Freiburg, Deutschland
  • 2University of Virginia, Department of Chemistry, Charlottesville, USA
  • 3University of Birmingham, Immunity and Infection, Birmingham, Großbritannien
  • 4University of Birmingham, Centre for Liver Research, Birmingham, USA
  • 5Massachusetts General Hospital, Center for Cancer Immunology, Boston, USA

Einleitung: Die Immuntherapie erscheint ein vielversprechender und neuer Therapieansatz für das hepatozelluäre Karzinom (HCC) zu sein. Die Identifikation spezifischer Tumorantigene stellt die Basis für die Entwicklung einer gezielten Immuntherapie dar. Bislang wurden jedoch nur sehr wenige HCC-spezifische Tumorantigene identifiziert. Fehlregulierte Signalwege kennzeichnen geradezu eine maligne entartete Zelle und fast alle Signalwege werden über Phosphorylierung gesteuert. Falsch und vermehrt phosphorylierte Signalproteine können über Human Leukozyte Antigen (HLA) Moleküle auf der Zelloberfläche maligne entarteter Zellen präsentiert und von T Zellen erkannt werden.

Ziele: Ziel dieser Arbeit war es, neue und HCC-spezifische HLA Klasse I-gebundene Phosphopeptide zu identifizieren und deren Bedeutung für die Tumorimmunabwehr zu verstehen.

Methodik: Explantiertes Lebergewebe und HCCs wurden lysiert und die HLA Klasse I Moleküle immunpräzipitiert. Die Phosphopeptide wurden eluiert, angereichert und mittels Massenspektrometrie sequenziert. Die so identifizierten Phosphopeptide konnten dann den zugrundeliegenden Proteinen zugeordnet und analysiert werden. Um die Immunantwort gegen diese neuen Antigene zu untersuchen, wurden Blutlymphozyten oder Leberlymphozyten extrahiert, mit Phosphopeptiden stimuliert und deren Immunreaktion mittels Flusszytometrie analysiert.

Ergebnis: Insgesamt konnten wir ca. 300 verschiedene HCC-spezifische Phosphopeptide identifizieren. Diese wurden vermehrt auf zirrhotischem Lebergewebe und HCCs gefunden. Die meisten der zugrundeliegenden Proteine erfüllen wichtige Funktionen für das Krebswachstum oder -überleben. T Zellantworten gegen einige der Phosphopeptide waren vergleichbar in Qualität und Quantität mit T Zellantworten gegen virale Kontrollpeptide. Diese Immunantworten konnten vermehrt in Patienten mit Lebererkrankungen in frühen Stadien, nicht jedoch in Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose oder HCC gefunden werden. Weiterhin war es möglich, Phosphopeptid-spezifische T Zellen im großen Stil für einen adoptiven T Zelltransfer zu expandieren.

Schlussfolgerung: MHC Klasse I-gebunden Phosphopeptide scheinen attraktive und neue Tumorantigene für zukünftige Immuntherapien gegen das HCC zu sein.