Nrf2 und Hämoxygenase-1 als potentielle therapeutische Target des ösophagealen Adenokarinoms

Das ösophageale Adenokarzinom ist entgegen anderer Tumorentitäten weiterhin von einer steigenden Inzidenz gekennzeichnet. In den letzten Jahrzehnten betrug sein Anstieg in der westlichen Hemisphäre ca. 600%. Trotz zahlreicher therapeutischer Verbesserungen ist das Gesamtüberleben betroffener Patienten nach wie vor schlecht. Die Hämoxygenase-1 (HO-1) und der sie induzierende Transkriptionsfaktor Nrf2 sind essentielle Bestandteile im Detoxifizierungsmechanismus der Zelle und stellen so potentielle therapeutische Zielmoleküle dar.

Mithilfe eines in vitro Zellkulturmodells, das die Barrett's-Sequenz von der gesunden Epithelzelle (EPC1 und EPC2) über die Metaplasie (CP-A) und Neoplasie (CP-B) bis hin zum ösophagealen Adenokarzinom (OE19 und OE33) wieder spiegelt, können die Rolle der HO-1 und Nrf2 analysiert werden.

Der Transkriptionsfaktor Nrf2 und sein Targetenzym HO-1 sind mit dem Fortschreiten der Barrett's-Sequenz induziert und vermehrt exprimiert. Dabei lässt sich die höchste mRNA-Expression beider Faktoren in den ösophagealen Adenokarzinomzelllinien OE19 und OE33 finden. OE33 Zellen sind hochsensitiv gegenüber 5-FU (IC₅₀= 0,58µM), OE19 Zellen hingegen sind gegenüber 5-FU resistent. Die Inhibierung von Nrf2 mit 0,1 oder 1µM Trigonellin erhöht die Rezeptivität der OE19 Zellen (IC₅₀= 5,7µM) gegenüber 5-FU. Der Transkriptionfaktor Nrf2 und HO-1 werden unter dem Einfluss von 5-FU zeit- und konzentrationsabhängig induziert.

Wir konnten eine gesteigerte Expression von Nrf2 und HO-1 in der Barrett's-Sequenz aufzeigen und unter dem Einfluss von Trigonellin diesen Stoffwechselweg inhibieren umso die Rezeptivität gegenüber Zytostatika im Zellkulturversuch zu intensivieren. Nrf2 und HO-1 könnten somit interessante Zielstrukturen sein um den Effekt von Chemotherapeutika in Zukunft zu erhöhen.