Fragestellung: Im Rahmen von Untersuchungen zur Stroma-induzierten Fulvestrant-Resistenzentwicklung beim Brustkrebs beobachteten wir eine mit der Resistenzentwicklung einhergehende Reduktion der Expression von TMEM26. Die Expression von TMEM26 in ERα-positiven und -negativen Mammakarzinomen sollte analysiert und seine Bedeutung für die Rezidivbildung bestimmt werden.
Methodik: Mittels Westernblotanalyse und immuncytochemischer Untersuchungen wurde die TMEM26-Expression in ERα-positiven und -negativen Brustkrebszelllinie bestimmt und mit der Expression bekannter tumorrelevanter Proteine verglichen. Immunhistochemische Färbungen von Tumorgewebeschnitten wurde durchgeführt, um mögliche Korrelationen zwischen der TMEM26-Immunoreaktivität und klinisch-pathologischen Parametern und dem Rezidivrisiko zu ermitteln.
Ergebnisse: Westernblotanalysen zeigten, dass TMEM26 in Brustkrebszelllinien unterschiedlich hoch exprimiert und N-glykosyliert wird. Eine erhöhte Expression von nicht-glykosyliertem TMEM26-Protein korreliert mit einer erhöhten Aktivität des PI3K/AKT-Signalweges. In Fulvestrant-behandelten MCF-7 und in Fulvestrant-resistenten MCF-7 und T47D Brustkrebszellen ist der Anteil an nicht-glykosyliertem TMEM26-Protein ebenfalls stark erhöht. Die TMEM26 RNA-Expression korreliert nicht mit seiner Proteinexpression, was auf eine in erster Linie post-transkriptionelle Regulation der TMEM26-Expression hinweist. Immuncytochemische Analysen ergaben, dass TMEM26 vor allem im Zytoplasma vorkommt, z.T. mit erhöhter Konzentration in der Nähe der Plasmamembran oder des Kerns, wobei der Kern TMEM26-frei ist. Mittels immunhistochemischer Untersuchungen an 207 Brustkrebsgewebeproben konnte eine signifikante Korrelation zwischen TMEM26-Immunoreaktivität und dem ERα/PR-Status festgestellt werden. Kaplan-Meier-Analysen ergaben eine tendenziell reduzierte Rezidivwahrscheinlichkeit bei geringer TMEM26-Immunoreaktivität bei Aromataseinhibitor-behandelten Patientinnen. Bei Patientinnen mit tripel-negativen Mammakarzinomen war eine höhere TMEM26-Expression signifikant mit einer schlechteren Prognose verbunden.
Schlussfolgerungen: TMEM26 ist ein N-gykosyliertes Protein, dessen N-Glykosylierungs- und Expressionsstatus in erster Linie post-transkriptionell, u.a. durch ERα und den PI3K/AKT-Signalweg reguliert wird. Obwohl ERα/PR-positive Tumoren höhere TMEM26-Proteinexpression zeigen, scheint sie vor allem für tripel-negative Tumoren von Bedeutung zu sein, wo sie signikant mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit assoziiert ist.
