Die Bedeutung von ZNF261 und der Lysin-spezifischen Demethylase LSD1 in der Androgenrezeptor-abhängigen und -unabhängigen Kanzerogenese

Methylierung oder Demethylierung von Histonen spielt eine essentielle Rolle in der Kanzerogenese. Die Lysine-spezifische Demethylase LSD1 ist die erstbeschriebene Histondemethylase. LSD1 unterdrückt und aktiviert Transkription durch Demethylierung der Methylgruppen des mono- und dimethylierten Lysin 4 des Histon 3 (H3K4me) und Lysin 9 des Histon 3 (H3K9me), fungiert aber auch als Coaktivator verschiedener Gene. Überexpression von LSD1 ist mit Prognoseverschlechterung und aggressiverem Tumorwachstum bei Kolon-, Mamma-, Prostata oder nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom assoziiert. Die Wirkung von LSD1 wird durch Bindung an den CoREST-Komplex verstärkt. Das Zinkfingerprotein ZNF261 (DXS6673E) ist Teil dieses Komplexes. Wir konnten in vitro und in vivo zeigen, dass ZNF261 sowohl an LSD1 als auch direkt, androgenunabhängig an den Androgenrezeptor sowie an Kofaktoren des Androgenrezeptors bindet. Das Ausschalten von ZNF261 mittels Knockdown reduzierte den Effekt von LSD1 auf Androgenrezeptor-regulierte Gene wie FKBP5, PSA und KLK2. ZNF261 alleine ist ein starker Transkriptionsaktivator. LSD1, JMJD2a, 2b und 2c verstärken diese Wirkung. Zusammenfassend stellt ZNF261 nicht nur einen relevanten Kofaktor für die LSD1-vermittelte Wirkung des Androgenrezeptor dar, sondern ist auch ein unabhängiger Transkriptionsaktivator.