Identifizierung angiogener Faktoren nach Applikation von Hep3B mit mesenchymalen Stammzellen in der immundefizienten Maus

Hintergrund: Die Therapie des hepatozelluläre Karzinoms (HCC), weltweit die fünfthäufigste Tumorart, erfordert zumeist die umfangreiche Teilleberresektion. Folglich ist ein hohes regeneratives Potential der Restleber erforderlich. Die pro-proliferativen Eigenschaften von mesenchymalen Stammzellen (MSC) könnten die Regeneration bestmöglich unterstützen. Allerdings ist die Frage nach der Stimulation des Tumorwachstums durch MSC nach wie vor ungeklärt. Das Ziel der Arbeit war es daher, den Einfluss von MSC auf das Tumorwachstum zu untersuchen und insbesondere evtl. beteiligte Zytokine zu identifizieren.

Methoden: Ektope epitheliale Tumore wurden in vivo durch die subcutane Injektion von HEP3B, die Co-Injektion mit MSC bzw. die zeitabhängige Gabe von MSC (i.v.; 3 d und 8 d nach Hep3B-Injektion) in der immundefizienten Pfp/Rag2-/- Maus induziert. 15 Tag nach der Injektion wurde das Gewicht der Tumore bestimmt und ein Teil des Tumorgewebes für die Analyse von Zytokinen und angiogenen Faktoren mittels Proteome Profiler (R&D Systems) verwendet.

Ergebnisse: Nach Co-Injektion von Hep3B und MSC wurde ein signifikant höheres Tumorgewicht im Vergleich zur Injektion von Hep3B alleine (401,7 g ± 148 vs. 118,9 g ± 44) nachgewiesen. Die zweimalige MSC-Injektion 3 d und 8 d nach der Hep3B-Injektion führte zu deutlich kleineren Tumoren (42,9 g ± 15,8). Im Vergleich zur Co-Injektion wurden in den alleinigen Hep3B-Tumoren signifikant höhere bFGF- und IL-32-Spiegel gemessen. In den kleineren Tumoren nach sukzessiver MSC-Gabe war im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen eine signifikant verringerte Expression von Angiogenin, ICAM-1, IL-8, IL-32 und PDGF-AA messbar. Gleichzeitig war die Expression von INF-γ erhöht. Die sukzessive Gabe der MSC führte auch zur signifikant verringerten Expression der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und Lipocalin. Da unter keinen Umständen MSC in den Tumoren gefunden wurden, muss man davon ausgehen, dass diese Veränderungen vom Tumor selbst ausgingen.

Schlussfolgerung: Während die gleichzeitige Gabe von MSC und Tumorzellen das Tumorwachstum begünstigte, war dieses durch die sukzessive Gabe der Hep3B und der MSC vermindert. Die Veränderungen im Zytokinprofil des Tumors könnten dafür verantwortlich sein.

Korrespondierender Autor: Winkler, Sandra

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