Der duale CCR2/CCR5 Antagonist Cenicriviroc reduziert die Infiltration pro-inflammatorischer CCR2+ Monozyten in Mausmodellen der akuten Leberschädigung

Hintergrund:

Das akute Leberversagen ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild mit begrenzten therapeutischen Optionen. Die Rekrutierung proinflammatorischer Monozyten über den CCL2-CCR2 Chemokin Signalweg in der akuten Leberentzündung stellt potentiell einen neuen Ansatzpunkt für Therapien dar. Die in die Leber eingewanderten Monozyten reifen zu Makrophagen (Mo-Mφ) aus, die sich deutlich von den residenten hepatischen Makrophagen (Kupffer-Zellen) unterscheiden. Um die Rolle der Mo-Mφ in der Phase der akuten Leberschädigung besser zu verstehen, haben wir den oralen CCR2/CCR5 Antagonisten Cenicriviroc (CVC), der sich aktuell in der klinischen Phase 2b zur Therapie von NASH und Leberfibrose befindet, in zwei Mausmodellen untersucht.

Methoden:

Zur Induktion des akuten Leberschadens wurden C57BL/6J und CCR2 defiziente Mäuse entweder mit CCl4 (0,6 mg/kg i.p.) oder Paracetamol (APAP, 250 mg/kg i.v.) behandelt. Anschließend erhielten die Mäuse in beiden Ansätzen oral entweder CVC (100 mg/kg) oder Vehikel (Vhc). Nachfolgend wurden der Leberschaden und immunologische Phänotyp der Gruppen untersucht. Zusätzlich wurden sowohl Mo-Mφ als auch residente Kupffer-Zellen im FACS isoliert und deren Genexpression mittels Array-basierter Nanostringanalyse untersucht.

Ergebnisse:

Sowohl die Applikation von CCl4 als auch von APAP führen zu einer schnellen und massiven CCR2 vermittelten Anreicherung proinflammatorischer Ly-6C+ Mo-Mφ in der Leber. In beiden Schadensmodellen reduziert die orale CVC Gabe Ly6C+ Monozyten sowohl im Blut (p < 0,01) als auch Ly-6C+ Mo-Mφ in der geschädigten Leber (p < 0,001). Die CVC vermittelte Inhibition der Monozyteninfiltration in die Leber korrelierte dabei ebenso mit einer signifikanten Reduktion der Serum-Transaminasen wie auch der Nekroseareale, sowohl im CCl4 vermittelten Schaden (p < 0,01) als auch im APAP induzierten Leberschadens (p < 0,01). Darüber hinaus lassen Nanostring-Genanalysen aufgereinigter Makrophagen-Populationen aus der Leber erkennen, dass im Gegensatz zu Ly-6C-, in Ly-6C+ Mφ Chemokine, Chemokin- und Toll-like-Rezeptoren heraufreguliert werden. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass der adoptive Transfer von aus dem Knochenmark stammenden Monozyten den APAP induzierten Leberschaden signifikant verstärkt, was den proinflammatorischen Phänotyp von CCR2+ Monozyten im akuten Leberschaden bekräftigt.

Schlussfolgerungen:

In unterschiedlichen Mausmodellen des akuten Leberschadens inhibiert CVC effektiv die Infiltration proinflammatorischer Monozyten in die Leber. CVC stellt somit eine vielversprechende, therapeutische Option zur Behandlung des akuten toxischen Leberversagens z.B. nach Paracetamolüberdosis, dar.

Korrespondierender Autor: Püngel, Tobias

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