Z Gastroenterol 2015; 53 - KC121
DOI: 10.1055/s-0035-1559511

Parasympathische Signalwege unterdrücken die Entstehung und Progression des duktelen Adenokarzinoms des Pankreas

B Renz 1, M Macchini 2, C Westphalen 3, Y Hayakawa 4, S Khurana 5, D Worthley 5, J Werner 1, A Kleespies 1, A Iuga 6, K Olive 6, T Wang 6
  • 1LMU Klinikum der Universität München, Klinik für Allgemeine, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Deutschland
  • 2Columbia University Medical Center, Irving Cancer Research Center, New York, Vereinigte Staaten
  • 3LMU Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik III, Deutschland
  • 4Columbia University Medical Center, Irving Cancer Research Center, New York, Vereinigte Staaten
  • 5Columbia University Medical Center, Irving Cancer Research Center, New York, Vereinigte Staaten
  • 6Columbia University Medical Center, Irving Cancer Research Center, New York, Vereinigte Staaten

Einleitung: Das parasympathische Nervensystem scheint eine Rolle in der Karzinogenese zu spielen. Die Rolle des N. vagus in der Karzinogenese des PDAC ist allerdings weitgehend unverstanden. In dieser Studie untersuchten wir die Effekte des muskarinischen Signalwegs in der Entstehung des PDAC in zwei genetisch verändertem Mausmodellen des Pankreaskarzinoms (PDx1-Cre/KRasG12D (KC)) und PDx1-Cre/KRasG12D/p53R172 H (KPC)).

Material und Methoden: KC Mäuse wurden mit 8 Wochen entweder vagotomiert oder mit einem cholinergen Agonisten (Bethanechol) behandelt. Das Pankreas wurde nach 12 Wochen mittels IHC und qPCR analysiert. Humane (AsPC-1, BxPC-3, Mia PaCa-2, Panc-1, T3M4) und murine (K-2548 and K-8282) Pankreaskarzinomzellinien wurden mit cholinergen und anti-cholinergen Substanzen behandelt und mit qPCR, Western Blot und Durchflusszytometrie untersucht.

Ergebnisse: In primären Organoid-Kulturen von Pankreata, welche eine KRas Mutation aufwiesen, supprimierte die Behandlung mit muskarinischen Agonisten die Spheren Formation. Dieser Effekt konnte durch pharmakologische Inhibition oder genetische Ablation des M3 Rezeptors aufgehoben werden. In humanen und murinen PDAC Zellen konnte das verankerungsunabhängige Wachstum und die Tumorspheren durch eine Behandlung mit cholinergen Agonisten reduziert werden. Weitere Untersuchungen zeigten, dass durch diese Behandlung die CD44+CD24+EpCAM+ Tumorsztammzellpopulation vermindert wurde. In einem Xenograftmodel zeigte sich, dass mit muskarinischen Agonisten vorbehandelte Zellen signifikant kleinere Tumoren ausbildeten. Wenn KC Mäuse in einem Alter von 8 Wochen beidseits trunkal vagotomiert wurden entwickelten sich in 40% der Fälle ein duktales Pankreaskarzinom. Des Weiteren hatten KPC Mäuse, die ab einer Tumorgröße von 3 – 4 mm mit Bethanechol behandelt wurden, ein längeres Überleben als die Kontrollgruppe.

Schlussfolgerung: Unsere Daten lassen vermuten, dass die vagale Innervation eine regulatorische Rolle in der Enstehung und Progression des PDAC hat, welche durch den M3 Rezeptor Signalweg die Tumorstammzellpopulation unterdrückt. Da jede onkologsiche Resektion bei einem Pankreaskopfkarzinom auch mit einer vagalen Denervierung des Restpankreas einhergeht, könnte diese Tatsache in der Entstehung des Lokalrezidivs eine Rolle spielen.