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DOI: 10.1055/s-0035-1559264
PML-Defizienz unterstützt die HCV-assoziierte Hepatokarzinogenese
Hintergrund: Die Hepatitis C (HCV)-assoziierte Leberzirrhose ist bis heute die häufigste Ursache für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die molekularen Zusammenhänge, die bei der Tumorentstehung beteiligt sind, sind bisher jedoch nur unzureichend verstanden. Wir haben im Mausmodell den Einfluss des Tumorsuppressors promyelocytic leukaemia protein (PML) auf die spontane HCV-assoziierte HCC-Entstehung sowie die beteiligten Mechanismen weiterführend untersucht. Methoden: Das Lebergewebe von 12 Monate alten HCV-transgenen Mäusen, mit oder ohne PML-Defizienz, sowie das von Wildtyp (WT)-Mäusen wurde makroskopisch und immunhistologisch untersucht. Die Genexpressionsanalysen des Gewebes wurden mittels whole genome expression array durchgeführt und mittels qrt-PCR validiert. Ergebnisse: In 40% der Lebern von HCV-transgenen Mäusen mit PML-Defizienz (HCV+PML-) ist nach 12 Monaten eine spontane HCC-Entstehung zu beobachten, welche histologisch mittels Hämatoxylin-Eosin und immunhistologisch durch Ki67-Färbung fachpathologisch bestätigt wurde. Im Vergleich dazu weisen weder die Lebern der WT- noch die der HCV-transgenen (HCV+) oder PML defizienten (PML-) Mäuse HCCs auf. Die Genexpressionsanalysen von HCV+PML- Mäusen zeigen ein deutlich verändertes Genexpressionsprofil im Vergleich zu WT-Mäusen. Neben dem vollständigen Verlust von Nlrp12, einem Regulator des NFκB-Signalwegs, zeigt sich in HCV+PML- Mäusen eine signifikant verminderte Expression der Ras-assoziierten Tumorsuppressoren Rassf6 und Rassf7 sowie der Apoptose-assoziierten Heatshock Proteine Hsph1 und Hspa4. Weiterhin ist eine signifikant erhöhte Expression von Apoptose regulierenden Genen wie Ciapin1, Kdm1a und Smad3 zu beobachten. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Verlust des Tumorsuppressors PML bei gleichzeitiger Expression des HCV-Transgens zu einer spontanen HCC-Entstehung führt. Die verminderte Expression der Apoptose induzierenden Faktoren Nlrp12, Rassf6, Rassf7, Hsph1 und Hspa4 in Kombination mit der verstärkten Expression der Apoptose-Regulatoren Ciapin1, Kdm1a und Smad3 in der Leber spielen hierbei eine Rolle und stellen den Ausgangspunkt derzeitiger weiterführender Untersuchungen zu Mechanismen der HCV-assoziierten HCC-Entstehung dar.