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DOI: 10.1055/s-0035-1559248
CUX1 moduliert das Ansprechen auf eine konventionelle Chemotherapie bei Patienten mit metastasierten pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien
Einleitung:
Neuere Studien unserer Arbeitsgruppe konnten eine Assoziation zwischen der Expression des Transkriptionsfaktors CUX1 und schlecht differenzierten und metastasierten Insulinomen eruieren. Bei Patienten mit nicht-funktionellen pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (FNA-PNENs) ist CUX1 bislang nicht untersucht wurden. In dieser Patientenkohorte wird für das metastasierte Stadium eine Chemotherapie als Erstlinienbehandlung empfohlen. Allerdings fehlen etablierte Biomarker zur Therapiestratifizierung. Darum evaluierten wir den Einfluss von CUX1 und weiteren Proteinen, welche in den Metabolismus zytotoxischer Therapien eingreifen, in Patienten mit metastasierten PNENs.
Material und Methoden:
Wir analysierten die Expression von CUX1, O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), Thymidylat-Synthase (TS) und Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) immunhistochemisch in 31 Patienten aus einem Kollektiv von 93 metastasierten PNEN Patienten und erhaltener Streptozotocin-basierter (STZ) Chemotherapie oder Dacarbazin (DTIC). Die weitere Charakterisierung von CUX1 erfolgte durch ein Profiling von Genen, welche in die Proliferation, Apoptose sowie DNA-Reparatur eingreifen. Dazu wurden CUX1-modulierte BON-1 Zellen verwendet. Regulierte Gene auf mRNA Ebene wurden durch Western-Blot Analysen validiert. Für die statistische Evaluation wurde die Cox-Regression und der Logrank-Test verwendet.
Ergebnisse:
Das mediane progressions-freie Überleben (mPFS) in dieser Kohorte betrug 11 Monate. 80% der Patienten wiesen einen Progress innerhalb von 24 Monaten auf. Ein prädefinierter CUX1 immunreaktiver Score (IRS) höher als 8 zeigte eine signifikante Assoziation zu einem kürzen PFS in dieser Kohorte. Funktionell vermittelte CUX1 seine Wirkung durch die Regulierung von Caspasen und DAPK1 als Mediatoren der Resistenz auf zytotoxische Therapien. Dagegen zeigten die etablierten Marker MGMT und DPD keinerlei prädiktiven oder prognostischen Effekt. Interessanterweise korrelierte eine geringe TS Expression mit einem verkürzten PFS in diesem Patientenkollektiv.
Schlussfolgerung:
Der Transkriptionsfaktor CUX1 und TS modulieren das Ansprechen auf konventionelle Chemotherapien in Patienten mit metastasierten PNENs und stellen daher potentielle Biomarker dar.