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DOI: 10.1055/s-0035-1559247
Charakterisierung der miRNA Dynamik in infiltrierenden Makrophagen während der Tumorprogression des Pankreaskarzinoms
Einleitung: Tumor-assoziierte Makrophagen sind wichtige Bestandteile des Stromas und modulieren die Progression des Pankreaskarzinoms und anderer solider Tumore. Im Laufe der Karzinogenese kommt es zu Änderungen von Funktion und Polarisierung der Makrophagen, deren zugrundeliegende transkriptionelle Veränderungen allerdings nur unvollständig bekannt sind. Ziel der Studie war die Untersuchung der miRNA Dynamik in infiltrierenden Makrophagen während der verschiedenen Stufen der Karzinogenese am genetischen Mausmodell des Pankreaskarzinoms sowie die funktionelle Charakterisierung differenziell exprimierter miRNAs.
Material und Methoden: Primäre murine Makrophagen wurden aus Pankreata des KPC Mausmodells während verschiedener Phasen der Karzinogenese isoliert. Die Expression von 754 miRNAs wurden mittels RT-PCR Profiler quantifiziert. Die funktionelle Relevanz wurde mittels etablierter M1/M2 Marker, Angiogenese- und Lymphozyten-Migrationsassays analysiert.
Ergebnisse: Während der Pankreaskarzinogenese kommt es bereits im präinvasiven PanIN-Stadium, aber auch im invasiven Karzinom zu distinkten Veränderungen des miRNA Profils in infiltrierenden Makrophagen. Bei der weiteren funktionellen Charakterisierung fokussierten wir uns auf miRNA-21, die sowohl als miR-21 3 p und miR-21 5 p in PanIN Läsionen und im Karzinom signifikant hochreguliert war. miR-21 führt in Tumor-assoziierten Makrophagen zu einer verminderten Expression von proinflammatorischen Chemokinen via Hemmung von PDCD4 und NF-kappaB-Signalwegen. Dies war assoziiert mit verstärkten proangiogenen und die Lymphozytenmigration-stimulierenden Effekten.
Schlussfolgerung: In Tumor-assoziierten Makrophagen kommt es während der Karzinogenese zu distinkten Veränderungen des miRNA-Profils. miRNA-21 ist als differenziell exprimierte miRNA bereits in infiltrierenden Makrophagen von PanIN-Läsionen hochreguliert und konnte als Mediator von immunsuppressiven, die Tumorprogression fördernden Effekten in Makrophagen identifiziert werden.