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DOI: 10.1055/s-0035-1559225
Die Expression der Aurora Kinase A korreliert mit dem Wnt-Modulator RACGAP1 im Magenkarzinom
Einleitung: Sowohl die Aurora Kinase A (AURKA) als auch Wnt-abhängige Signalkaskaden sind an der Magenkarzinogenese beteiligt. Ziel dieser Studie war, eine direkte Verbindung beider Signalwege nachzuweisen.
Material und Methoden: Wir verwendeten öffentlich verfügbare Microarray Daten, um Phänotypen-spezifische Interaktions-Netzwerke zu identifizieren, die auf bekannten Protein-Protein-Interaktionen basieren. Der Fokus lag dabei insbesondere auf der Verbindung von AURKA zu einem Wnt-spezifischen Interaktionsmodul. Zur Validierung der so identifizerten Zielmoleküle mittels RT-PCR und Immunhistochemie wurden Biopsien von einer prospektiven Kohorte von 56 Patienten mit Magenkarzinom (32 intestinaler, 24 diffuser Typ) und 20 Kontrollen ohne Karzinom verwendet.
Ergebnisse: Die in silico Analyse zeigte ein Magenkarzinom-spezifisches Interaktions-Netzwerk, bestehend aus 2745 Zielmolekülen und 50935 Interaktionen. Ein Wnt-assoziiertes Modul innerhalb dieses Netzwerks, bestehend aus 92 Molekülen, zeigte einen direkten Zusammenhang von AURKA mit RACGAP1, sowie mit CTNBB1 (β-Catenin) und CDKN1A (p21) als Interaktionspartner zweiter Ordnung. In der differenziellen Expressionanalyse zeigte sich eine signifikant niedrigere Expression von sowohl AURKA als auch RACGAP1 im Magenkarzinom im Vergleich zu Kontrollen. Dies konnte in der Valdierungskohorte mittels RT-PCR bestätigt werden, ebenso wie eine deutlich positive Korrelation der Expression von AURKA mit RACGAP1 sowohl im Tumor (r: 0,539; p < 0,001) als auch in der Tumor-freien Mukosa (r: 0,699; p < 0,001). RACGAP1 im Tumor korrelierte zudem positiv mit der Expression von CTNBB1 (r:0,288; p = 0,033), und invers mit CDKN1A (r:-0,0357; p = 0,012). Die Immunhistochemie bestätigte das RACGAP1 Protein im Magenkarzinom sowie in der Tumor-freien Mukosa von Karzinompatienten. Die Expression von RACGAP1 zeigte keinen Zusammenhang mit dem Tumorstadium, dem Differenzierungsgrad, dem Laurentyp, dem H. pylori Status oder dem Alter des Patienten.
Schlussfolgerung: Wir zeigen erstmals einen direkten Zusammenhang der Expression der Aurora Kinase A mit RACGAP1, einem Modulator der kanonischen Wnt-Signalkaskade.