Relevanz des VEGFR-2 Aktivierungsweges für die Kolonkarzinommetastasierung

Einleitung: Die Effizienz einer individualisierten Antiangiogenesetherapie setzt detaillierte Kenntnisse der Expression der VEGF (vascular endothelial growth factor) – Familie im heterogenen Tumorgewebe und deren Bedeutung für die Tumorprogression voraus. Das initiale Ereignis ist eine Liganden-induzierte Rezeptoraktivierung über eine Autophosphorylierung.

Material und Methoden: Wir untersuchten mittels Immunhistochemie die Expressionsprofile des membrangebundenen und phosphorylierten (aktivierten) VEGFR-2 und dessen Liganden (VEGF-C und VEGF-D) in drei verschiedenen Tumorzonen (Tumorzentrum-Invasionsfront-extratumoral) und Zelltypen (Tumorzellen-Vaskulatur-Entzündungszellen) in 84 nicht-metastasierten, lymphogen-metastasierten und hämatogen-metastasierten Kolonkarzinomen.

Ergebnisse: Der von Tumorzellen produzierte VEGF-D hat eine autokrine Affinität zu seinem Rezeptor VEGFR-2. In Regionen mit Tumorbudding ist eine nachfolgende Rezeptoraktivierung über eine Autophosphorylierung am Tyrosinrest Tyr1214 möglich, jedoch ohne Effekt auf das Metastasierungsverhalten. Eine autokrine Signalachse VEGF-D/VEGFR-2 und Rezeptorautophosphorylierung am Tyr1214 ist auch in Kapillaren und kleinen Gefäßen vorhanden, unabhängig vom Metastasierungsstatus. Eine große Anzahl der Kolonkarzinome wies eine kapilläre Immunpositivität entlang der angiogenetisch aktiven Invasionsfront für VEGF-D, VEGFR-2 und pVEGFR-2Tyr1214 auf. VEGFR-2 positive extratumorale Kapillare waren signifikant häufiger in den fernmetastasierten Fällen. Die untersuchten Biomolekule waren in der für eine ausreichende Tumordurchblutung verantwortliche Makrovaskulatur, nachzuweisen. Eine parakrine Sekretion von VEGF-C war in allen Gefäßarten in allen Zonen und in der peritumoralen Entzündung zu sehen. In den Entzündungszellen wurden pVEGFR-2Tyr1175 und pVEGFR-2Tyr1214 exprimiert, ohne begleitende Expression des membrangebunden Proteins, was auf eine alternative, liganden-unabhängige Rezeptoraktivierung hindeutet.

Schlussfolgerung: In Kolonkarzinomen ist der VEGFR-2 Aktivierungsweg in tumorzellvermittelten, vaskulären und inflammatorischen Prozessen involviert, was zum Überleben, Wachstum und zur Aufrechterhaltung des infiltrativen Phänotyps und weniger zur Beeinflussung des Metastasierungsverhalten beiträgt.