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DOI: 10.1055/s-0035-1559222
Relevanz des VEGFR-1 Aktivierungsweges für die Kolonkarzinommetastasierung
Einleitung: Für eine effektive personalisierten Antiangiogenesetherapie sind detaillierte Kenntnisse der Expression der VEGF (vascular endothelial growth factor) – Familie im heterogenen Tumorgewebe und deren Bedeutung für die Tumorprogression essentiell. Die Induktionskaskade der VEGF-Rezeptoren nach Ligandbindung wird über eine Rezeptorautophosphorylierung gestartet.
Material und Methoden: Wir untersuchten mittels Immunhistochemie die Expressionsprofile des membrangebundenen und phosphorylierten (aktivierten) VEGFR-1 und dessen Liganden (VEGF, PlGF und VEGF-B) in drei verschiedenen Tumorzonen (Tumorzentrum-Invasionsfront-extratumoral) und Zelltypen (Tumorzellen-Vaskulatur-Entzündungszellen) in 86 nicht-metastasierten, lymphogen-metastasierten und hämatogen-metastasierten Kolonkarzinomen.
Ergebnisse: Der von Tumorzellen produzierte PlGF hat eine autokrine Affinität zu seinem Rezeptor VEGFR-1, welcher nachfolgend über eine Autophosphorylierung an den Tyrosinresten Tyr1048 und Tyr1213 aktiviert wird. Dieser Signalweg hat einen protektiven Effekt gegen die Metastasierung. Der parakrin-sezernierte VEGF-B hingegen hat eine fördernde Wirkung auf die Fernmetastasierung. Eine VEGFR-1 Aktivierung der Makrovaskulatur, jedoch nicht der Kapillaren, scheint die Metastasierungsfähigkeit zu beeinflussen. Im speziellen, eine parakrin-vermittelte Rezeptorautophosphorylierung an Tyr1048 und Tyr1213 in intratumoral und entlang der Invasionsfront lokalisierten kleinen Gefäßen schütz vor Metastasierung. Eine parakrine VEGF-B Produktion von intratumoralen und autokrine PlGF Produktion von extratumoralen kleinen Gefäßen führt ebenfalls zu einem anti-metastatischen Verhalten. Eine VEGF-B Produktion von extratumoralen kleinen und großen Gefäßen hingegen korreliert mit der Fernmetastasierung. Eine entzündungszell-assoziierte VEGFR-1 Expression in der Invasionsfront ohne begleitende Autophosphorylierung wirkt präventiv gegen eine hämatogene Tumorausbreitung, wahrscheinlich über eine Ligandenfängerfunktion des Rezeptors.
Schlussfolgerung: VEGFR-1 und seine Liganden sind biomolekül-abhängig und tumorzonen-spezifisch in tumorzell-vermittelten, vaskulären und immunoinflammatorischen Prozessen involviert und können somit das Metastasierungsverhalten von Kolonkarzinomen beeinflussen.