Epigenetische Regulation und Funktion des ER-assoziierten Membranproteins „Tumorsuppressorkandidat-3“ (TUSC3) im kolorektalen Karzinom

Einleitung: Chemoresistenz ist eine große Herausforderung in der effektiven Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom (KRK). Die molekularen Resistenzmechanismen sind jedoch größtenteils unbekannt. Daher besteht ein hoher Bedarf an Identifizierung und Validierung neuer Zielstrukturen und Biomarker. Der Tumorsuppressorkandidat-3 (TUSC3/N33) liegt innerhalb einer genomischen Region, die in humanen Tumoren, einschließlich des KRKs, oft deletiert oder epigenetisch modifiziert ist. TUSC3 ist ein Membranprotein und Untereinheit des Oligosaccharyltransferase (OST) Multienzymkomplexes im endoplasmatischen Retikulum (ER) und bei der Modifikation und Produktion sekretorischer und membran-gebundener Proteine beteiligt. TUSC3 spielt zudem eine Rolle bei der Antwort des ER auf Stress und Defekte in der 3D-Faltung von Proteinen. Die Expression, Regulation und Funktion von TUSC3 im KRK ist jedoch unbekannt. Material und Methoden: FFPE und gefrorenes Patientengewebe und humane Zelllinien wurden auf ihren TUSC3 Status untersucht. Ergebnisse: Wir zeigen, dass in einer Subgruppe von Tumorpatienten die Protein und mRNA Expression des TUSC3 Gens durch DNA-Methylierung in der Promoterregion vermindert ist. Dabei ist die Abnahme der TUSC3 Expression ein frühes Ereignis in der Karzinogenese, welches bereits in Adenomen auftritt. In Patienten mit KRK korreliert der Verlust des TUSC3 Proteins mit einer schlechten Prognose. Auf zellulärer Ebene zeigte sich, dass TUSC3 im ER lokalisiert ist und programmierten Zelltod (Apoptose) hervorruft. Umgekehrt, verursachte ein Verlust von TUSC3 in humanen KRK Zelllinien eine Resistenz gegen sowohl den spontanen als auch den durch Chemotherapeutika induzierten Zelltod. Schlussfolgerung: TUSC3 könnte als Tumorsuppressor durch seine pro-apoptotische Funktion im ER eine protektive Funktion in der Pathogenese des KRK ausüben, die während der Tumorinitiation und Adenomentstehung verloren geht. Der Verlust von TUSC3 trägt somit möglicherweise zur Apoptose- bzw. Chemoreresistenz im KRK bei. TUSC3 könnte als potentieller neuer Biomarker sowohl zur Früherkennung und/oder Prognosebeurteilung des humanen KRKs beitragen und wäre ein wichtiger Ansatzpunkt für die frühe Analyse einer Chemoresistenz in der systemischen Therapie des KRKs.