Eine chronische Leberschädigung durch Expression des HBs-Ag führt zu einem veränderten Tumorspektrum in Mäusen mit leberspezifischer Deletion von Trp53

Einleitung:50% aller Hepatozellulären Karzinome (HCC) sind mit einer chronischen Hepatitis B Virus Infektion assoziiert. Des Weiteren sind ˜70% aller HCC durch einen disfunktionalen p53-Signalweg charakterisiert. Der Verlust der p53-Signalwegfunktion ist häufig mit einer gemischten Tumorzelldifferenzierung und einem Stammzell-ähnlichen Geneexpressionsmuster verbunden. Gemischt differenzierte Lebertumore sind mit einer schlechteren Überlebensrate assoziiert. Es ist weitgehend unbekannt, welchen Effekt eine chronische HBV Infektion im Zusammenhang mit einer Disregulierung des p53-Signalweges hat.

Material und Methoden: Für die Induktion von Lebertumoren wurde eine konditionale Trp53 Knockout Maus mit einer Alb-HBs-Ag transgenen Maus (HBs-Ag Expression unter einem Albumin-Promotor) und einer leberspezifischen AlfpCRE transgenen Maus (CRE Expression unter einem Albumin-Alphafetoprotein-Enhancer Promotor) gekreuzt. Durch diese Mauskreuzung wurde Trp53 bereits in der embryonalen Leber deletiert, hinzu führte die Expression von HBs-Ag zu einer chronischen Schädigung der Leber. Des Weiteren wurde ein Vergleich mit leberspezifischen Trp53 Knockout Mäusen ohne HBs-Ag Expression durchgeführt.

Ergebnisse: Die Tumorinzidenz in leberspezifisch Trp53 deletierten Mäusen war signifikant geringer (32,4%) im Vergleich zu Mäusen mit einer zusätzlichen HBs-Ag Expression (100%) im Alter von 12 – 14 Monaten. Mäuse ohne chronische Leberschädigung entwickelten zu 79,7% gemischt differenzierte Tumore (HCC-CC) und 10,9% HCC. Die zusätzliche Expression von HBs-Ag führte zu einer Veränderung im Tumorspektrum (57,5% HCC, 25% HCC-CC). Lebertumore mit einer gemischten Differenzierung (HCC-CC) zeigten einen Anstieg von Tumorstammzellmarkern sowie Übereinstimmungen im Genexpressionsmuster unabhängig von HBs-Ag.

Schlussfolgerung: Unsere Studie zeigt, dass die alleinige leberspezifische Trp53-Deletion zur Ausbildung von Lebertumoren mit einer gemischten Differenzierung führt. Die zusätzliche Expression von HBs-Ag führt zu einem Shift im Tumorspektrum.