Z Gastroenterol 2015; 53 - KG111
DOI: 10.1055/s-0035-1559137

Die reduzierte Expression des Mineralokortikoid Rezeptors in der Leberzirrhose ist verursacht durch Hypoxie und proinflammatorische Zytokine

A Wolf 1, S Pohl 1, B Schreier 2, M Gekle 2, A Zipprich 1
  • 1Martin-Luther-Universität, Innere Medizin I, Molekulare Hepatologie, Halle, Deutschland
  • 2Martin-Luther-Universität, Julius-Bernstein-Institut für Physiologie, Halle, Deutschland

Einleitung: Aldosteron induziert eine Leberfibrose durch den Mineralokortikoid Rezeptor (MR). Während der Entstehung einer Leberzirrhose kommt es durch die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einem Anstieg von Aldosteron. Ziel dieser Studie war die Rolle des MR während der Entstehung von Zirrhose zu untersuchen.

Methoden: Männliche Wistar-Ratten wurden 5, 8 oder 12 Wochen (w) mit CCl4 behandelt. Lebergesamtgewebe, Hepatozyten (pRH), hepatischen Sternzellen (pHSC) und Endothelzellen (pLSEC) wurden isoliert. Die Genexpression wurde mit qRT-PCR und droplet digital PCR analysiert. Weiterhin wurden Hepatomzellen (MH1C1) mit Zytokinen (IL-1ß, IL-6 und TNF-a; je 10 ng/ml) und Hypoxie (0,1% O2) für 24 Stunden behandelt.

Ergebnisse: In normalen Lebern zeigte sich eine 4,5-fach erhöhte Kopienzahl der MR mRNA in pRH (MW ± SEM: 9914 ± 2622 mRNA/µg) im Vergleich zu pHSC (1027 ± 275; p < 0,05) und pLSEC (1280 ± 120; p < 0,05). Entwicklung einer Leberzirrhose führte zur Reduktion des MR in pRH nach 8w (52 ± 4,9%; p < 0,05) and 12w CCl4 (6,0 ± 3,0%; p < 0,01). Unter normoxischen Bedingungen und Zytokinbehandlung waren sowohl die MR mRNA als auch die Proteinexpression erhöht. Hypoxie allein führte zu einer Abnahme der MR mRNA (Vergleich zur Normoxie; -ΔΔCt: -2,33 ± 0,55; p < 0,05). Die Koinkubation von Zytokinen und Hypoxie zeigte eine Abnahme der MR mRNA (-ΔΔCt: -0,94 ± 0,71; p < 0,05). Interessanterweise zeigte die Kombination aus Hypoxie und Gabe von Zytokinen eine weitere Abnahme der MR Expression im Vergleich zum alleinigen Vorhandensein von Hypoxie.

Schlussfolgerung: In der Leber ist der MR vor allem in den Hepatozyten exprimiert. Die Expression nimmt während der Entwicklung einer Zirrhose ab. Zytokine steigern die Expression des MR, während Hypoxie zur Reduktion führt. Interessanterweise wird die MR Expression durch die Kombination von Zytokinen und Hypoxie weiter verringert. Diese Ergebnisse könnten die Abnahme der MR Expression in der Leberzirrhose erklären.