c-Myc: zentraler Regulator für die Leberregeneration in Mäusen mit chronischer Leberschädigung

Für den pleiotropen Transkriptionsfaktor c-MYC konnten derzeit einige Zielgene identifiziert werden, die mittels c-Myc zentrale Funktionen (Zellteilung, Überleben, Metabolismus) regulieren. Bei der Zellteilung in gesunder Leber hat c-Myc keine essentielle Bedeutung und Mäuse mit Hepatozyten-spezifischem c-Myc-Knockout weisen keinen wesentlichen hepatischen Phänotyp auf. In diesem Projekt wurde die Rolle von c-Myc in Hepatozyten im Rahmen chronischer Leberschädigungen untersucht.

Hierfür wurden Mdr2-/- Mäuse mit c-Mycfl/fl Mäusen in einem Alb-Cre System gekreuzt, um gezielt c-Myc in Hepatozyten zu deletieren. Neben der basalen Regenerationsrate wurde die induzierte Regeneration nach Leberteilresektion (PH) und mittels Hepatozytentransplantation (HT) untersucht. Für immunhistochemische und biochemische Analysen wurden Lebern zu verschiedenen Zeitpunkten nach PH verwendet und für die Repopulationsrate, Lebern 8 Wochen nach HT entnommen.

Experimentell entwickelten die Mdr2-/-c-MycΔ/Δ Mäuse basal eine deutlich schwerere Leberschädigung und Fibrose im Vergleich zu den c-Myc WT Geschwistern. Trotz ausgeprägterer Leberschädigung war die basale Regenerationsrate in beiden Genotypen nicht signifikant unterschiedlich. Nach PH ist der Einfluss von c-Myc deutlicher zu erkennen: Während die Regeneration in den Mdr2-/-c-Mycfl/fl Mäusen vergleichbar mit WT Mäusen war, zeigen die Mdr2-/-c-MycΔ/Δ Mäuse signifikant weniger Ki67- und pH3-positive Leberzellen (p =< 0,0001) und eine signifikant verzögerte Lebergewichtszunahme 7 Tage nach PH. Ähnlich repopulierten transplantierte Mdr2-/-c-Mycfl/fl Hepatozyten nach 8 Wochen zu ca. 27% Fah-/- Lebern, während in der mit Mdr2-/-c-MycΔ/Δ Zellen transplantierten Leber nur vereinzelt anti-Fah-positive Hepatoyten sichtbar waren. Mechanistisch konnten wir zeigen, dass die verminderte Regeneration mit einer deutlich beeinträchtigten oxidativen Phosphorylierung und einem signifikant verringertem ATP-Level in Hepatozyten korreliert.

Zusammenfassend konnten wir erstmals zeigen, dass c-Myc ein zentraler Regulator der Leberhomöostase im Rahmen chronischer Leberschädigung ist. c-Myc vermindert dabei die Leberschädigung und Fibrose und ist für die effektive Induktion der Leberregeneration im Rahmen chronischer Lebererkrankungen essentiell.