Z Gastroenterol 2015; 53 - KG108
DOI: 10.1055/s-0035-1559134

Inflammation und Hypoxie führen über das Glyoxalase-Enzymsystem zur Regulation von RAGE, NF-kB und pERK in sinusoidalen Endothelzellen: ein möglicher Mechanismus bei der Entstehung der Leberzirrhose

M Hollenbach 1, A Thonig 1, S Pohl 1, M Michel 1, C Ripoll 1, R Greinert 1, P Michl 1, A Zipprich 1
  • 1Universtitätsklinikum Halle (Saale)/Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Gastroenterologie/Pneumologie, Halle, Deutschland

Einleitung: Inflammation und Hypoxie stellen wesentliche Mechanismen in der Entstehung der Zirrhose dar. Methylglyoxal (MGO) führt zur Bildung von advanced-glycation-endproducts (AGE), die über Bindung an deren Rezeptor (RAGE) u.a. NF-kB erhöhen. MGO wird durch Glyoxalase-I (Glo-I) enzymatisch detoxifiziert. Ziel der Arbeit war die Untersuchung, ob Inflammation und Hypoxie über MGO die Expression von RAGE, NF-kB und ERK/pERK regulieren.

Methode: Mittels Enzymkinetik, Western-Blot und Immunhistochemie erfolgte der Nachweis von Glo-I in primären hepatischen Endothelzellen (pLSEC) und Endothelzelllinie (TSEC). Expression von Glo-I, NF-kB (p65) und RAGE wurden in beginnender und fortgeschrittener Zirrhose (CCl4-Behandlung über 8 und 12 Wochen) untersucht. Ferner wurde der Einfluss der Glo-I-Modulation durch Ethylpyruvat (EP) auf RAGE, NF-kB (p65) und ERK/pERK nach Stimulation mit LPS (100 ng/ml) und Hypoxie (5% CO2, 0,5% O2) untersucht.

Ergebnisse: Die Expression der Glo-I ist in beginnender und fortgeschrittener Zirrhose in pLSEC signifikant reduziert (8w: 73 ± 14%; 12w: 31 ± 2%; p = 0,01) während NF-kB (12w: 194 ± 7%; p = 0,003) und RAGE (12w: 183 ± 14%; p = 0,01) anstiegen. Die Inkubation von TSEC mit LPS führte zur Erhöhung von RAGE (156 ± 15%; p = 0,03), pERK (188 ± 24%; p = 0,028) und NF-kB (139 ± 11%; p = 0,03). Die Gabe des Glo-I-Modulators EP und gleichzeitige Inkubation mit LPS verhinderte die Erhöhung von RAGE (76 ± 3%; p = 0,007), pERK (77 ± 6%; p = 0,011) und NF-kB (98 ± 6%; p = 0,034). Hypoxie erhöhte RAGE (195 ± 23%; p = 0,01) und NFkB (156 ± 14; p = 0,014). Die Gabe von EP und Hypoxie verhinderte den Anstieg von RAGE (12 ± 2%; p = 0,001) und NF-kB (57 ± 8%; p = 0,004). Auf die Expression von ERK wurde kein Einfluss beobachtet (p = 0,99).

Schlussfolgerung: Die Reduktion der Glo-I und Erhöhung von MGO stellt einen möglichen Mechanismus bei der Entstehung der Leberzirrhose dar. Inflammation und Hypoxie führen zur Erhöhung von RAGE, NF-kB und pERK. Die Modulation der Glo-I durch EP verhindert die Aktivierung dieser Signalwege. Wir zeigen somit, dass sowohl Hypoxie als auch Inflammation den gleichen Signalweg bei der Entstehung der Leberzirrhose beeinflussen können.