Z Gastroenterol 2015; 53 - KG106
DOI: 10.1055/s-0035-1559132

Das Histidin-reiche Glykoprotein führt über eine M1-Makrophagen-Polarisierung zu einer verstärkten chronischen Leberschädigung

V Fech 1, M Bartneck 1, J Ehling 2, K Warzecha 1, K Hittatiya 3, M Vucur 1, T Lüdde 1, C Trautwein 1, T Lammers 2, W Jahnen-Dechent 4, F Tacke 1
  • 1Uniklinik Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und internistische Intensivmedizin (Med. Klinik III), Aachen, Deutschland
  • 2Helmholtz-Institut für biomedizinische Technik, Experimentelle molekulare Bildgebung, Aachen, Deutschland
  • 3Uniklinik Bonn, Institut für Pathologie, Bonn, Deutschland
  • 4Helmholtz-Institut für biomedizinische Technik, Zell- und Molekularbiologie an Grenzflächen, Aachen, Deutschland

Einleitung: Makrophagen erfüllen essentielle Funktionen in chronischen Lebererkrankungen, können aber sowohl zu einer Progression als auch Regression beitragen. Die verschiedenen molekularen Faktoren, die die funktionelle Differenzierung der Lebermakrophagen bestimmen, sind derzeit unklar. Aktuelle Arbeiten mit Tumormodellen zeigten, dass das in der Leber generierte Histidin-reiche Glykoprotein (HRG) zu einer Polarisierung der anti-inflammatorischen (M2) zu pro-inflammatorischen (M1) Makrophagen führt. Daher vermuteten wir, dass HRG einen wichtigen Modulator der hepatischen Makrophagenfunktion darstellt und folglich eine Auswirkung auf die Leberentzündung und -fibrose hat.

Material und Methoden: Wildtyp (WT) und Hrg-/- Mäuse wurden in zwei chronischen Leberschädigungsmodellen (Tetrachlorkohlenstoff, CCl4; Methionin-Cholin-defiziente Diät, MCD) mittels FACS, Hydroxyprolin, Immunhistochemie, qPCR, Knochenmarkstransplantation, µ-CT, Sprouting-Assay und Zellkultur verglichen.

Ergebnisse: Unter homöostatischen Bedingungen wiesen Hrg-/- Mäuse eine signifikante Reduktion der hepatischen Makrophagen sowie eine verstärkte M2-Subtyp-Polarisierung im Vergleich zu den WT-Kontrolltieren auf. In den zwei chronischen Leberschädigungsmodellen zeigten Hrg-/- Mäuse neben der M2-Makrophagenpolarisierung auch einen reduzierten Leberschaden sowie -fibrose auf. HRG ist dabei als löslicher Faktor entscheidend, weil HRG-defiziente Makrophagen nach spezifischer Stimulation in vitro sowohl in M1- als auch M2-Makrophagen differenzieren können. Demgegenüber sind Hrg-/- Mäuse, die Knochenmark von WT-Tieren erhielten, vor einer Leberschädigung in vivo geschützt, was durch das Fehlen des löslichen HRG erklärt werden kann. Zudem zeigten Hrg-/- Mäuse eine verstärkte hepatische Vaskularisation bereits in Homöostase, die auf eine proangiogene Genexpression der M2-polarisierten Makrophagen zurückzuführen ist.

Schlussfolgerung: Das in der Leber generierte Plasmaprotein HRG ist ein entscheidender molekularer Faktor, der über einen hepatischen M1-Makrophagen-Shift zu einer verstärkten chronischen Leberschädigung und Fibroseprogression sowie einer verminderten Angiogenese führt. HRG könnte daher ein vielversprechendes therapeutisches Ziel in der chronischen Hepatitis und Leberfibrose darstellen.