Die NF-kB abhängige Repression von miR-192 schützt in der hepatischen Ischämie/Reperfusionsschädigung

Einleitung: miRNAs sind wichtige Funktionsträger in der Pathophysiologie von Lebererkrankungen. Die Bedeutung der microRNA „miR-192“ für die Regulation des akuten Leberschadens wurde bislang nicht untersucht.

Material und Methoden: Die Expression der miR-192 wurde in murinen Modellen des akuten Leberschadens gemessen und mit Messungen an Patientenproben verglichen. Darüber hinaus wurden Stumulations- und Transfektionsmodelle verwendet um die funktionelle Rolle dieser miRNA zu analysieren.

Ergebnisse: Die Induktion einer hepatischen Ischämie/Reperfusion (I/R) in der Maus führte zu einer Steigerung der miR-192 Serumspiegel. Diese korrelierten mit Markern des akuten Leberzellschaden (ALT/AST, Anzahl TUNEL positiver Zellen). Darüber hinaus korrelierten die Serumspiegel der miR-192 mit denen der miR-122, einer weiteren leber- spezifischen miRNA. Schließlich konnte der Zusammenhang zwischen erhöhten miR-192 Serumkonzentrationen und dem Untergang von Leberzellen auch in Proben von kritisch kranken Patienten mit bzw. ohne Leberschaden bestätigt werden und legt einen Nutzen der miR-192 als Marker in der Diagnostik des akuten Leberschadens nahe.

Neben einer Hochregulation der miR-192 Serumspiegel beobachteten wir eine Minderexpression der intrahepatischen miR-192 nach I/R. Bemerkenswerterweise war diese Regulation auf die Hepatozyten beschränkt, so blieb die Expression der miR-192 in Immunzellen unverändert. In molekularbiologischen Untersuchungen konnten beide Effekte (Hochregulation der miR-192 im Serum bzw. Minderexpression in Leberzellen) durch eine Stimulation mit NF-KB Aktivatoren hervorgerufen werden.

Die Behandlung von Hepatomzellen mit H2O2 (in vitro Modell für die I/R) führte zu einer Minderexpression der miR-192. Um die funktionelle Bedeutung dieses Effektes zu untersuchen, wurden die Zellen mit miR-192 transfiziert und der Einfluss auf das Zellüberleben im H2O2 Modell untersucht. Es zeigte sich, dass die Überexpression der miR-192 zum vermehrten Zelluntergang führte, so dass die Minderexpression der miR-192 potektiv wirkt. Dieser Effekt konnte auf eine Derepression antiapoptotischer Gene (z.B. Zeb2) zurückgeführt werden.

Schlussfolgerung: Die vorliegenden Daten legen eine Rolle der miR-192 in der Pathophysiologie akuter Lebererkrankungen nahe.