Positive Effekte der IL-1 Zytokin-Inaktivierung und die Rolle der Serin-/Threonin-Kinase MK-2 in der Pathogenese der Lebersteatose in einem murinen Adipositas-Modell

NAFLD zählt zu den häufigsten Ursachen chronischer Lebererkrankungen weltweit, doch ihre Pathogenese ist bisher unzureichend erforscht. Aktuelle Studien zeigen, dass IL-1α/β eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von NAFLD spielt. Zellen reagieren auf IL-1 nicht nur mit transkriptioneller Regulation, sondern auch mit der Internalisierung des IL-6-Rezeptors gp130 über einen p38/MK-2 vermittelten Signalweg. In der Folge sind betroffene Zellen weniger empfänglich für IL-6, das in der Steatose vermutlich einen Leber-protektiven Effekt hat. Unser Ziel ist es, die Rolle von IL-1 in der frühen Phase der Steatose in IL-1- immunisierten und MK-2-KO Mäusen zu untersuchen.

C57BL/6J und MK-2-KO Mäuse wurden für 8 Wochen auf einer Surwit Hochfettdiät (HFD) gehalten; für die Inaktivierung von IL-1 wurden die Tiere subkutan gegen IL-1α/β geimpft. Leber- und Fettgewebe wurde untersucht und die Genexpression mittels qPCR analysiert.

Unsere Erkenntnisse zeigen, dass die Inaktivierung von IL-1 die Steatose nach 6 Wochen HFD dramatisch reduziert. Die Lipidakkumulation ist stark vermindert und die Expression von Enzymen zur Fettsynthese sowie inflammatorischer Marker ist signifikant herunterreguliert. Obwohl zu einem so frühen Zeitpunkt noch keine Zytokinexpression in der Leber zu beobachten ist, ist sie im VAT der HFD-Tiere bereits erhöht. Die IL-1β-Spiegel im Serum weisen jedoch keine Unterschiede zwischen STD und HFD auf, was auf einen indirekten Effekt der Entzündung des VAT auf die Entwicklung der Steatose hindeutet. MK-2-defiziente Mäuse weisen nach 8 Wochen HFD keine signifikanten Unterschiede in Lebergewicht oder der Expression von inflammatorischen Molekülen auf.

Unsere Ergebnisse unterstützen weitere zukünftige IL-1-Studien zur klinischen Anwendung, da die Inaktivierung eine Lebersteatose in HFD-Mäusen verhindert. Diese Studie deutet darauf hin, dass das Hauptzielgewebe von IL-1 in der Frühphase das VAT und nicht die Leber selbst ist. Der Effekt scheint indirekt zu sein, da IL-1β-Serumspiegel in HFD-Mäusen nicht erhöht sind. Des Weiteren zeigen MK-2-KO Mäuse keine Unterschiede bei Fütterung einer STD oder HFD für 8 Wochen, was darauf hindeutet, dass eine IL-1/IL-6-Interaktion die frühe Phase der Steatose nicht beeinflusst.