Rolle der Proteinkinase D1 (PKD1) bei der Entstehung von Pankreaskarzinomen und der damit assoziierten Entzündungsantwort

Einleitung: Proteinkinase D1 (PKD1) ist eine ubiquitär vorkommende Serin-/Threonin-Proteinkinase, die ein breites Spektrum an Signalwegen moduliert und dadurch viele biologische Prozesse reguliert, die sowohl für normale als auch veränderte Zellen eine kritische Rolle spielen. Die aberrante Expression von PKD1 ist mit tumorähnlichen Eigenschaften assoziiert, wie deregulierter Zellproliferation, Überleben, Motilität und epithalial-mesenchymaler Transition. PKD1 spielt ebenfalls eine Rolle bei der Regulierung verschiedener Eigenschaften des Tumor-Mikroenvironments, wie der Angiogenese, Entzündungsreaktion und der COX2 Induktion.

PKD1 scheint daher ein potentielles Target für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen zur Behandlung von Pankreaskarzinomen zu sein. Jedoch basiert das bisherige Wissen meist auf in vitro Daten.

Zielsetzung: Das Ziel dieser Studie ist es, die biologische Rolle von PKD1 in der Entstehung und Progression von PanIn/PDA im Mausmodell zu untersuchen, wobei der Fokus auf der tumorbegünstigenden Entzündungsantwort liegt.

Zudem werden wir ex vivo die Bedeutung von PKD1 bei der azinär-duktalen Transformation untersuchen, ein frühes Event das zur Entstehung von Pankreaskarzinomen beiträgt.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Um die biologische Rolle von PKD1 bei der PDAC Entstehung näher zu untersuchen, haben wir eine Maus mit einer pankreasspezifischen Deletion des PKD1 Gens und einer gleichzeitigen Expression des mutierten, onkogenen KRAS generiert. Unsere Daten zeigen, dass der Verlust von PKD1 in Pankreasvorläuferzellen zusammen mit onkogenem KRAS bei der Entstehung von PDAC kooperiert. Charakterisierung von Komponenten und Dynamik der „desmoplastschen Reaktion” im Mausmodell deuten auf eine Modifizierung der „desmoplastschen Reaktion“ hin, die die Tumorentstehung und den Tumorprogress begünstigen.