Genetische Polymorphismen der Methytetrahydrofolatreduktase (MTHFR) bei Patienten mit sporadischem und hereditärem nicht-polypösem Kolorektalen Karzinomen (HNPCC) mit Mikrosatelliteninstabilität

Hintergrund/Einleitung: Die MTHFR ist ein Enzym des Folsäurestoffwechsels. Dieses Enzym ist für die Bildung von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) verantwortlich. Ein Mangel oder ein Polymorphismus des Enzyms führt zu einer verminderten Bildung von 5-MTHF und zu einer verminderten DNA-Methylierung via S-Adenosylmethionin. Ferner kann eine verminderte DNA-Methylierung zu einer DNA-Instabilität führen. Die MTHFR Variante C677T ist ein häufiger Polymorphismus. Diese kann heterozygot (CT:ca.45% der Bevölkerung) oder homozygot (TT:ca.10% d.B.) vorliegen. Beide Formen gehen mit einer verminderten Enzymaktivität einher, während der Wildtyp (CC:ca.45% d.B.) keine Aktivitätsminderung aufweist. Etwa die Hälfte aller KRK tritt ohne familiäre Vorbelastung sporadisch auf. Das HNPCC ist die häufigste Form des erblichen KRK. Diese macht etwa 3% aus. Charakteristisch ist in >90% der Fälle eine genetische Instabilität in Form einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Das Lebenszeitrisiko dieser Patienten an einem KRK zu erkranken, liegt bei ca. 80%.

Zielsetzung: Es gilt zu untersuchen, ob bestimmte Genotypen der MTHFR bei Patienten mit HNPCC anders verteilt sind als bei Patienten mit sporadischem KRK.

Material und Methoden: In unserem Kollektiv haben wir 30 Patienten mit KRK hinsichtlich ihrer Genetik untersucht.Bei 21 Patienten lag ein sporadisches KRK und bei 9 ein HNPCC mit MSI vor.DNA wurde aus Paraffin eingebettetem Normalgewebe extrahiert. Eine Genotypisierung der MTHFR-Variante C677T erfolgte mittels PCR-Amplifizierung und enzymatischem Restriktionsverdau.

Ergebnisse: 10 Patienten mit sporadischem KRK waren homozygot für den MTHFR-Wildtyp(CC) und 11 wiesen eine Heterozygotie auf(CT). Im Vergleich hierzu wiesen 6 Patienten mit HNPCC eine Heterozygotie(CT) auf. Bei drei Patienten mit HNPCC lag die MTHFR-Variante C677T in homozygoter Form(TT) vor. Jedoch keiner der Patienten mit HNPCC zeigte einen Wildtyp der MTHFR-Variante C677T des Enzyms(CC).

Schlussfolgerung: Im hier gezeigten Kollektiv ist der Polymorphismus der MTHFR (CT und TT) bei MSI positiven HNPCC Patienten ein zusätzliches Phänomen, die mit einer möglichen verminderten DNA-Methylierungskapazität einhergeht.Diese wiederum kann zu einer DNA-Instabilität führen und stellt ein zusätzliches Risiko für diese Patienten dar.