ASS steigert die Expression von EGFR in Magenkarziomzellen und verbessert ihr Ansprechen auf Iressa, einem Hemmstoff der EGFR Tyrosinkinase

Hintergrund/Einleitung: Rezeptor-Tyrosinkinasen spielen bei der Regulation des Zellwachstums und der Pathogenese maligner Erkrankungen eine bedeutende Rolle. Die Blockade dieser Rezeptoren durch spezifische Antikörper als Form einer Tumortherapie findet für die her2/neu (erbB2) Kinase bereits Anwendung; jedoch existieren mehrere Rezeptoren der EGFR-Familie nebeneinander. Die gezielte Hochregulierung eines Rezeptorsubtypes und dessen anschließende Blockade sollte das Ansprechen maligner Tumoren auf diese Therapieform verbessern.

Material und Methoden: In vitro wurden die Zelllinien AGS sowie KATO III mit ASS (in Dosen von 1–10 mM) inkubiert. Mittels quantitativer „real time“ RT-PCR wurde die Expression der RTKs der EGFR-Familie (EGFR, erbB2, erbB3, erbB4) untersucht. Die Dichte dieser Rezeptoren auf der Zelloberfläche wurde für den EGFR sowie erbB2 mittels direkter FACS-Färbung dokumentiert. Zur Beurteilung der biologischen Effekte einer Kombination von ASS (1, 5, 10 mM) mit Iressa (0,1–10µM; ZD 1839, AstraZeneca) wurden Proliferationsassays (WST-1) und Colony forming Assays durchgeführt.

Ergebnisse: AGS wie KATO III Zellen exprimierten die mRNAs für EGFR, erbB2 sowie erbB3; erbB4 fand sich nicht. Durch ASS verschob sich das relative Expressionsniveau; die EGFR-Transkripte stiegen im Vergleich zu erbB2 bzw. erbB3 um das 3- bis 6-fache an. An der Zelloberfläche kam es zu einer deutlich höheren Dichte von EGFR nach einer ASS Exposition (Anteil Zellen mit einer hohen Rezeptordichte: AGS: 33,6% vs. 73,1%; KATO III: 16,6% vs. 71,8%), während die Dichte von erbB2 weitgehend stabil blieb (AGS: 85,4% vs. 89,7%; KATO III: 20,7% vs. 27,4%). Das Wachstum der beiden Zelllinien konnte durch die Gabe von Iressa und ASS dosisabhängig gehemmt werden; eine Kombination beider Therapeutika steigerte die Wirkung sowohl im Proliferationsassay als auch im Colony forming Assay.

Schlussfolgerung: ASS steigert in Magenkarzinomzellen die Expression von EGFR. Bei einer gleichzeitigen Gabe von ASS und Iressa wird das Wachstum dieser Zellen stärker gehemmt als bei einer Einzelgabe. Dies könnte für eine Tumortherapie genutzt werden.

Danksagung: Iressa wurde freundlicherweise von AstraZeneca, London, UK, zur Verfügung gestellt; die Studie wurde aus Mitteln des Programms IMF (PO 2 1 02 05) der Uni Münster gefördert.