Z Gastroenterol 2003; 41 - P259
DOI: 10.1055/s-0035-1555460

Steigerung der durch dendritische Zellen induzierten zytotoxischen T-Zell-Antwort gegen Pankreaskarzinomzellen durch Vorbehandlung mit Gemcitabine und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren

M Dauer 2, J Herten 1, S Eigenbrod 1, K Schad 1, M Schnurr 2, S Endres 1, A Eigler 1
  • 1Abteilung für Klinische Pharmakologie, Medizinische Klinik Innenstadt, Klinikum der Universität München
  • 2Bereich Gastroenterologie, Medizinische Klinik Innenstadt, Klinikum der Universität München

Hintergrund/Einleitung: Dendritische Zellen (DC) induzieren eine Tumorantigen-spezifische, zytotoxische T-Zell (CTL)-Antwort gegen Pankreaskarzinomzellen in vitro (Schnurr et al., Cancer Res 2002). Es ist jedoch nicht bekannt, ob eine Behandlung der Pankreaskarzinomzellen mit Chemotherapeutika oder Cyclooxygenase-2 (Cox-2)-Inhibitoren die durch DC hervorgerufene, antitumorale Immunantwort beeinflusst.

Zielsetzung: In einem von uns etablierten in vitro-Modell wurde untersucht, ob die Vorbehandlung von Pankreaskarzinomzellen mit Gemcitabine und Celecoxib zu einer Steigerung der DC-induzierten CTL-Antwort führt.

Material und Methoden: Monozyten-abgeleitete DC wurden mit Lysat der Pankreaskarzinomzelllinie Panc-1 beladen, mit proinflammatorischen Mediatoren stimuliert (Dauer et al., J Immunol 2003) und anschließend für drei Wochen mit autologen, durch MACS-Technologie aufgereinigten CD3+CD4+ und CD3+CD8+ T-Zellen kokultiviert. Nach zwei Restimulationen mit Antigen-beladenen, stimulierten DC in wöchentlichem Abstand wurden die lytische Aktivität der induzierten CTL in einem Standard-51Cr-Release-Assay und der Prozentsatz IFN-α-produzierender T-Zellen im ELISPOT-Assay überprüft. Ein Teil der als Zielzellen im Lyse-Assay eingesetzten Panc-1-Zellen wurde vor der Ko-Inkubation mit CTL für 12h mit Gemcitabine (50 nM) und/oder Celecoxib (50µM) inkubiert.

Ergebnisse: Mit Zelllysat beladene DC induzieren CTL, die Panc-1-Zellen erkennen und spezifisch lysieren. Dies korreliert mit dem Nachweis Antigen-spezifischer, IFN-α-produzierender T-Zellen im ELISPOT-Assay. Eine 12-stündige Vorbehandlung der Tumorzellen mit Gemcitabine oder Celecoxib führt jeweils zu einer Steigerung der spezifischen Lyserate gegenüber unbehandelten Panc-1-Zellen (von 20% auf 30%). Eine kombinierte Vorbehandlung der Panc-1-Zellen mit beiden Substanzen führt zu einer Verdopplung der Lyserate auf 60%.

Schlussfolgerung: Die Wirksamkeit einer DC-basierten Vakzinetherapie von Patienten mit Pankreaskarzinom kann möglicherweise durch eine simultane, kombinierte pharmakologische Therapie mit Gemcitabine und Cox-2-Inhibitoren gesteigert werden. Die Identifikation der zugrundeliegenden Mechanismen könnte zu einer Optimierung solcher kombinierter Therapieverfahren zur Behandlung gastrointestinaler Tumore beitragen.