Onkolytische Effizienz eines Adenovirus wird durch Zellfusion verbessert

Hintergrund/Einleitung: Ein experimenteller Ansatz zur Therapie bei gastrointestinalen Tumoren besteht in der Anwendung von konditional replikationskompetenten Adenoviren. In umfangreichen klinischen Studien wurden diese sogenannten „onkolytischen Viren“ direkt in inoperable Tumoren injiziert. Die Viren breiten sich dort aus und zerstören das Tumorgewebe. Auch bei gastrointestinalen Tumoren, z.B. Pankreaskopfkarzinom, wurde diese Therapie bereits in Studien eingesetzt. Allerdings sind multiple Injektionen und die Kombination mit Chemotherapie erforderlich, um eine Tumorregression zu erzielen. Ein Grund dafür besteht in der nicht ausreichenden Ausbreitung dieser Viren neben dem Stichkanal.

Zielsetzung: Um die laterale Ausbreitung dieser Adenoviren zu verbessern, sollten Adenoviren mit der Fähigkeit zur Zellfusion hergestellt und charakterisiert werden.

Material und Methoden: Verwendung von Erstgenerations-Adenovirus-Vektoren zur Expression von Fusionsproteinen, Messung der Replikation durch quantitative PCR und Virustitration, Messung der Zytotoxizität in E1-komplementierenden Zellen (911 und 293).

Ergebnisse: Ein rekombinantes Adenovirus (Ad F&H) wurde erzeugt, das die Fusionsproteine des Masernvirus, F und H, exprimiert. Die Infektion mit Ad F&H verursacht eine ausgedehnte Synzytienbildung, die jeweils mehr als 50 Zellkerne umfasst. Dieser Bystander-Effekt steigert die Zytotoxizität der Viren erheblich. Trotz der Fusion ist die Virusreplikation von Ad F&H im Vergleich zu einem anderen, nicht fusionsfähigen Adenovirus (Ad βGal) nicht beeinträchtigt. Immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigen virale Replikationszentren in mehreren Kernen eines Synzytiums, vereinbar mit einer intrasynzytiellen Ausbreitung.

Schlussfolgerung: Durch fusogene Adenoviren kann eine Verbesserung der Tumorzell-Destruktion bei erhaltener Virusvermehrung erwartet werden, und damit ein Beitrag zur Optimierung onkolytischer Adenoviren.