Z Gastroenterol 2003; 41 - P246
DOI: 10.1055/s-0035-1555447

Das Chemotherapeutikum 7-Hydroxystaurosporin (UCN-01) induziert in Kolonkarzinomzellen Apoptose durch Inhibition des STAT3-Bcl-XL Signalweges

MR Bhonde 1, ML Hanski 1, R Magrini 1, D Moorthy 1, M Zeitz 1, C Hanski 1
  • 1Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Berlin

Hintergrund/Einleitung: Das Chemotherapeutikum 7-Hydroxystaurosporin (UCN-01) befindet sich in der Phase II der klinischen Testung. In Kolonkarzinomzellen induziert es einen G1-Zellarrest und Apoptose, deren Mechanismus bisher ungeklärt blieb. An humanen embryonalen Zelllinien sowie an Fibrosarkomen konnte gezeigt werden, dass die Apoptose durch die UCN-01-vermittelte Inhibition der Akt Kinase (Sato et al., Oncogene, 21, 1727–1738, 2002) ausgelöst werden kann.

Zielsetzung: Identifizierung in Kolonkarzinomzellen des für UCN-01-induzierte Apoptose verantwortlichen Signalweges.

Material und Methoden: Die zellulären Effekte wurden an sechs etablierten Kolonkarzinomzelllinien nach Behandlung mit 1µM UCN-01 für 48h verfolgt. PARP-Spaltung als Mass für Apoptose, Proteinexpression und Proteinphosphorylierung wurden im Western Blot untersucht. Transkriptionelle Aktivität von Bcl-XL und NF-κB wurden mittels Luciferase Reporterplasmiden gemessen.

Ergebnisse: In drei von sechs analysierten Zelllinien wurde nach UCN-01 Behandlung Apoptose und gleichzeitige transkriptionelle Suppression des Apoptoseinhibtors Bcl-XL detektiert. UCN-01 supprimierte die Akt-Kinaseaktivität in allen untersuchten Zelllinien und beeinflusste variabel die Transkriptionsaktivität von NF-κB, was gegen eine Beteiligung dieser beiden Regulatoren an der Apoptoseauslösung in Kolonkarzinomzellen spricht. STAT3, das zu den transkriptionellen Regulatoren des Bcl-XL Proteins gehört, war durch die UCN-01- Behandlung nur in den Apoptose-auslösenden Zelllinien supprimiert. Die Behandlung der resistenten Zelllinien mit dem STAT3-Inhibitor Tyrphostin in Kombination mit UCN-01 wirkte synergistisch und löste Apoptose aus.

Schlussfolgerung: Wir zeigen erstmalig, dass UCN-01 den STAT3-Bcl-XL Signalweg transkriptionell supprimiert. Die Inhibition dieses Weges eröffnet neue Anwendungsmöglichkeiten von UCN-01 in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.